甲状腺嗜酸细胞肿瘤的研究进展

1、甲状腺嗜酸细胞肿瘤的研究进展摘耍：对甲状腺嗜酸细胞肿瘤首次报道至今已有一个世纪，对该肿瘤的认识也 从细胞水平深入到了分子水平。作者回顾该肿瘤研究的历史和现状，着重介绍肿 瘤良恶性的鉴别诊断。关键词：甲状腺；嗜酸细胞肿瘤；鉴别诊断0引 言甲状腺嗜酸细胞肿瘤（hc t）是一种发病率较低的肿瘤，占甲状腺 腺瘤的116%,占甲状腺恶性肿瘤的4. 6%1。尽管发病率较低，但由于其独特的 病理学性质和较难预测的生物学行为，引起了许多学者的研究兴趣，近年国外对 hct良恶性的鉴別作了不少研究。本文作者着重在这方面作一综述。1屮状腺嗜酸细胞及嗜酸细胞肿瘤1. 1嗜酸细胞（o x y p h i 1 c e 1

2、 1 ） 又称h u r t h 1 e细胞或a s k a n a z y细胞,最早是h u r t h 1 e等于1894年在幼犬甲状腺首次发现的。 1898年a s k a n a z y在人体甲状腺中首次找到这种细胞。此后，人们在一些 甲状腺肿瘤及非肿瘤组织如甲状腺炎、结节性甲状腺肿的组织中也陆续发现这种 细胞。嗜酸细胞是一种大的多角形细胞，常独立存在或松散排列，具有非典型浓染 的胞核，呈多形性,核仁人而突出，细胞质丰富。苏木精 伊红染色呈红色嗜酸性颗 粒状。屯镜下细胞质内充满线粒体，且大小、形状不均一，线粒体内含有丰富的过 氧化物酶3。1.2 hct 包扌舌完全或主要（超过75%）由

3、具有嗜酸细胞特征的滤泡细胞构成 的肿瘤。虽然在w ii 0甲状腺肿瘤组织学分类屮被划为滤泡性肿瘤嗜酸细胞型, 但有学者提出异议，认为嗜酸细胞性肿瘤由于具有不同的组织学和更多的恶性可 能,应纳入独立的类型2从生物学行为来看，h c t有良恶性之别。但是早期一些作者却认为所有的 hc t都是恶性或潜在恶性3。事实上，对于这个问题的争论从h c t的首次报 道一直持续到20世纪90年代,人们才再次把ii c t分为腺瘤和癌。90年代初, 一些作者根据组织病理学特征提出，在良恶性肿瘤z间应存在一种中间类型（交 界性肿瘤），临床行为不可预知4。2 hc t的临床表现和病理特征文献报道，h c t的发病年

4、龄为1476（平均50）岁。年龄越大，恶性程度也 越高。良性肿瘤平均年龄约为44. 7岁，而恶性肿瘤为52. 8岁。hct好发于女 性,其男女比例约1 ：42,但恶性肿瘤中男性的比例则大大增高,甚至可以超过 女性5。最初症状主要有明显的甲状腺压痛性结节，此外述有吞咽困难、声音嘶哑 等。其中约三分z的患者曾有过非恶性甲状腺疾病，包括甲状腺炎、毒性甲状 腺肿、滤泡状肿瘤及其他肿瘤,43%的患者曾有过颈部低剂量放射史，10%15%的 患者发生了转移，最主耍的部位是肺和骨骼，而颈部淋巴结转移少见。hc t的大体特征为:肿瘤呈实性，黄褐色，血供丰富,大小从1cm至10 c m以上均有发现，大多数肿瘤有完

5、整包膜。一冃岀现包膜浸润，则可诊断为恶性。 浸润性肿瘤趋向以分叶状方式生长于实质屮，易谋认。镜下观察肿瘤细胞生长方 式，可呈滤泡状、梁状（实性），或乳头状，以滤泡状最多见，也可有多种生长方式混 合，其比例常与肿瘤的良恶性有关6。诊断中的另一个陷井是腺腔内浓缩的类胶 质也是同心圆排列，其形态与乳头状癌中的砂粒体相似。恶性肿瘤常出现坏死, 滤泡内胶质较少。3 hc t与非肿瘤性嗜酸细胞病变的鉴别非肿瘤性嗜酸细胞病变可见于桥本甲状腺炎、淋巴细胞甲状腺炎、r i e d 1 e甲状腺肿、出血囊性变的甲状腺肿、甲状腺功能亢进及慢性甲状腺炎等。为了使h c t与非肿瘤性嗜酸细胞区分开，不少作者对细胞学特征

6、进行了 比较研究，认为以下特征提示hct的诊断:细胞形态单一（但人小可不同），典型 的嗜酸细胞形态，偏心的小核，染色质呈细颗粒状，突出的大核仁,细胞散在分布 或松散成群，偶尔成片状或滤泡状,胶质少，组织学上具有显著多形性（此为恶性 指征），炎症细胞缺乏。g o n z a 1 e z等7用细针抽吸活检，发现具有以下特征者统计学上倾 向于h c t :有包膜围绕的结节中，完全或主更由嗜酸细胞构成（90%）,细胞缺乏 粘着性，细胞核大而具有显著多形性，巨大的核仁，无巨噬细胞和浆细胞，少见或 无淋巴细胞。而非肿瘤性嗜酸细胞往往粘着成串或成片，没有巨大的核仁。在桥 木甲状腺炎屮，背景常常有许多慢性炎症

7、细胞，包括浆细胞。结节性腺肿屮的嗜酸 细胞往往与普通滤泡细胞联系在一起，构成片状或大滤泡，内有胶质。并指出，大 核仁和显著巨大的核是h c t区别于非肿瘤性嗜酸细胞的可靠指标，而细胞的排 列、结构、细胞的密度和胶质的多少及多核则无明显价值。4 hc t良恶性的鉴别早在50年前，gardner就曾声明，h c t仍然是一种有争议的肿瘤， 最先需要解决的就是良恶性诊断和处理5。然何，至今对良恶性ii c t的鉴别仍 然是一个难题，但近年来由于许多辅助手段的应用，如形态学测定、d n a定量、 甲状腺过氧化物酶的免疫组化、利用流式细胞仪、增生性细胞核抗原(p cn a) 和k i 67标记以及肿瘤抑

8、制基因或其产物的确定等等8,这些都使hct良 恶性鉴别的准确性逐步提高，常用的鉴别方法有：4. 1组织病理学方法血管及包膜侵犯一直被视为恶性肿瘤的重耍标志。有作 者回顾642例病例，发现仅凭组织学检杏诊断准确率可达99. 1%,但早期的研究者 即已发现，血管内发现肿瘤细胞要确定是否为血管侵犯时，必需除外人工假象，此 外，尚有部分病例因为细胞的异型改变和在血管内见到瘤细胞而认为是可疑恶 性。t h o m p s o n 20年后重巾了这一观点，并指出除血管或包膜侵犯外还应 考虑细胞界型性。1991年，c a r c a n g i u等5指出，应把有明确包膜和血管侵犯的h c t视为恶性，或者

9、侵犯周围甲状腺组织或浸润至甲状腺外组织也应视为恶性。无 上述指征而有以下一项或多项特征的视为交界性肿瘤，即轻微包膜侵犯、可疑的 血管侵犯、以实性生长方式为主、明显的核异型性以及广泛的坏死。此外，肿瘤 越人恶性可能性越人，一般认为3 c m的肿瘤都应视为恶性。4. 2细胞学方法 pambucc i a n等8用细胞形态计量的方法,对组织 学证实为甲状腺嗜酸细胞腺瘤(h c a)和甲状腺嗜酸细胞腺癌(h c c)病例的 细针吸取细胞学标木进行了研究，测定包括细胞面积、核面积等多项指标。研究 表明，包括细胞面积、细胞形状特征、甚至核质比(常用作区分良恶性的一个指标) 等多数指标，在h c a和h c

10、 c之间并无显著差开。b e n o i t等的结果表明， ii c a的细胞面积(254 u m2)儿乎是ii c c (131.6u m2)的2倍。另一结果表明, 核面积55u m2可以预测恶性行为。而na f e等却发现核面积标准差、核形 状标准差等在hc a和hc c之间有显著差异。依靠这些指标，研究者们可以对 75%的病例作出正确的归类，而如果应用形态计量特征柱状图则使准确率达96%。另外,对核仁的测量发现，hc a和hcc之间具有显著差异，核仁面积、核 仁面积标准差、核仁形态以及核仁/核比例在二者之间均有显著差异，h c c具有 比hc a更高的核仁/核比例。4. 3免疫组化方法9

11、, 10可作为诊断的辅助手段，有阳性表达的标记物包括 甲状腺球蛋白、癌胚抗原和角蛋白及p 21 r a s癌基因产物、线粒体抗原等。p a p o t t i等4研究发现，k i 67在临床恶性病例屮表达更显著。b c 1 2 基因在14例良性肿瘤中有9例表达(64. 2%),而6例恶性肿瘤中仅1例表达 (16. 7%),与此相反,p 53则在恶性肿瘤中过度表达。4.4分子生物学手段 近年來，分子生物学手段的大量涌现，为在基因水平研究 ii c t提供了技术上的支持。a 1 s a n e a等10通过对家族性甲状腺癌的研 究，发现定位在19 p 13. 2上的基因片段与嗜酸细胞肿瘤的发生有关

12、。se g e v等1叮利用pcr技术进行微小卫星片断多态性分析，发现7.5% 的滤泡状肿瘤发生等位基因突变，而23. 3%的嗜酸细胞肿瘤发生突变，这一发现 把嗜酸细胞肿瘤和滤泡状肿瘤从分子水平区分开來。同时,他们的研究还发现, 在染色体1 q和2 p上，h c c具有比h c a叨显得多的等位基因突变。这种检测 的灵敏性达100%,而特异性达65%o因i匕，他们推测可以用p c r微小卫星片段多 态性分析來区分嗜酸细胞肿瘤的良恶性，这对于术前的诊断工作具有重人意义。 最近通过比较基因组杂交(cgh)和荧光原位杂交(f i sh),人们发现良恶性 h c t都有染色体拷贝数量的改变，但这种改变

13、在良恶性之间并无差界12。最 常增加的是7号染色体,其次为5号和12号，这与滤泡状肿瘤相似。染色体的丢 失比增加耍少一些,最常丢失的染色体是3q、10 q、lip、11 q、13 q和22 q , 其中以22 q丢失最为普遍。hc c染色体丢失率比hc a高，由于hc c而死亡 的患者比未死广的患者丢失率高。与此相似,滤泡状癌的染色体丢失频率要高于 滤泡状腺瘤。有研究表明，染色体丢失仅见于滤泡状癌、间变癌和髓样癌，而未见 于乳头状甲状腺癌。因此，染色体丢失似乎更多见于具侵袭性的甲状腺肿瘤12。 p 53基因的过度表达与临床上恶性程度成正比13 o免疫染色发现一些侵袭性的hcc, c y c 1

14、 i n d1过度表达，但并没有发 现在这些肿瘤屮c y c 1 i n d1基因发生突变12。re t/p t c是一组重排基因，它包含定位于10号染色体上的r e t原癌 基因。这一基因一般在滤泡上皮中不表达，而在甲状腺乳头状癌中约77%发生重 排14o c h e u n g等15对50例hct所做的研究表明，有68%的病例可检 测到re t/ptc的表达，具中以re t/ptc 1的重排最常见。这与通常的 乳头状癌也以re t/ptc 1重排最为一致。而许多有re t/ptc重排的 ii c c,其生物学行为也与乳头状癌相似，即表现为低度恶性，主要经淋巴系统转 移。因此，从分子水平支持

15、有嗜酸细胞型乳头状癌这一亚型。他们的结果还指出， 约有一半通常归入嗜酸细胞腺瘤的病例也有r e t / p t c重排。这就暗示，单纯 用组织学方法可能有相当数量的恶性肿瘤被漏诊，由此也就可以解释为何许多 “良性的”嗜酸细胞肿瘤会复发或转移。综上所述，到冃前为止，组织病理学方法仍然是鉴别甲状腺嗜酸细胞良恶性 最常用而且最可靠的手段。诊断嗜酸细胞滤泡癌的主耍依据是肿瘤细胞侵犯包膜 和（或）侵犯血管，嗜酸细胞乳头状癌的诊断标准则参照乳头状癌的诊断标准，即 嗜酸细胞构成真性乳头状结构，细胞核呈毛玻璃样改变，并可伴有核沟和核内包 涵体。5治疗和预后手术切除是甲状腺肿瘤的首选治疗方式。因为区分腺瘤和癌较

16、困难，一些作 者认为应采取更激进的方法，特别是肿瘤直径2 c m者,可考虑作一侧全切或次 全切除。而许多作者认为，良性肿瘤应做腺叶切除术和密切随访，而只有恶性肿瘤 才做甲状腺全切除2。嗜酸细胞癌常有局部复发，可转移至区域淋巴结或向远处转移（主要是肺和 骨）。初次诊断时间与复发或向远处转移的时间可以相隔很久，前考有些病例超过 15年而后者超过3年。因此长期随访相当重要。值得注意的是，复发者常伴淋巴 结转移，但如果不伴远处转移，则仍可长期生存。在恶性病例，包膜侵犯和实性生 长方式与预后有关。嗜酸细胞癌是一种侵袭性较强的肿瘤，属中度恶性，其5年病 死率为24%, 10年为35%, 25年为60%o,

17、 一旦发生转移，治疗将十分困难，5年病死 率可达80%o 131 i放疗无效，但有个别病例给予大剂量131 i后发现肺部转移灶 消退。外放射治疗可以减轻症状，但不能彻底治愈，化疗也未见疗效。参考文献:1v0dan0v i c s,crepinko i,smoj e j e ta 1m0rph0 1 0g icd1agn o s i sofhurthlecel 1 t u m or s ofthet h yr o1dg1an d j .a <:t a c y t 0,1993,37:317 322.j0hns0n t l,l 1o y d r v,b u r n e y r e e t a

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