还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤的疗效观察

1、还原型谷胱甘肽治疗药物性肝损伤的疗效观察于清英邵荟竹（大连市第六人民医院药剂科116013）【中图分类号】r595.3【文献标识码】a【文章编号】1672-5085 （2013） 08-0136-02【摘要】目的 观察还原型谷胱甘肽（gsh）对药物性肝损伤（drug-indnced liver injury dili）的疗效，进而探讨作用机制。方法74例药物性肝损伤患者随即分 为治疗组（37例）和对照组（37例），两组均采用常规护肝治疗，治疗组在护肝 治疗基础上gsh1.8g静脉滴注，每日1次，治疗4周。观察两组治疗前后临床症 状，体征、实验室检查指标的变化。结果 治疗组患者的各项观察指标是优

2、于对 照组，两组效果差异具有统计学意义。结论治疗组还原型谷胱甘肽对治疗药物 性肝损伤疗效显著，其作用机制为通过抗氧化作用，减轻肝细胞线粒体损伤，从 而促进肝细胞修复及肝功能恢复。【关键词】还原型谷胱甘肽 药物性肝损伤1资料与方法1.1 一般资料我院自2011年3月一2012年5月住院药物性肝损伤患者74例，男性 35例，女性39例，平均年龄42.8岁，患者均符合dili的主要临床特点：（1）排 除肝损伤的其他病因；（2）具有dili血清学指标改变的时序特征；（3）肝损伤符 合该药物己知的不良反应特征。其中抗结核药16例，皮肤科用药14例，不明成 分中草药例，降脂减肥药10例，非當体消炎药8例，

3、心血管药6例，对乙酰 氨基酚5例，他巴哇4例。74例患者按随记数字法分为治疗组和对照组，每组 均为37例，两组患者年龄、肝损伤程度方面比较，差异无统计学意义（p>0.05）o1.2治疗方法两组患者均停用致肝损伤药物，同时给予甘草酸二钱、多烯磷脂酰胆碱（ppc）及水飞素治疗，治疗组加用gsh注射液（松鲁斯0.6"支，昆明极大制药 有限公司生产）1.8g,加入5%葡萄糖注射液250ml中静点，每日1次，疗程30天，观察治疗前后的临时及试验检查指标变化。1.3观察项目(1) 症状、体征及不良反应：观察两组治疗前后消化道症状、腹水、 黄疸、肝脾大小的变化，同时观察有无与药物有关的不良反

4、应。(2)肝功能：观 察治疗前后alt、ast、tbil、avp> r-gt的变化。(3)患者在治疗前后均进行b 超，自身免疫性抗体、肝炎病原学、肾功能、血常规、电解质等检查。1.4统计学处理数据采用spssls.o统计软件包进行分析，计量资料采用t检验，计数资 料用x2检验，p<0.05各差异有统计学意义。2结果 2.1两组治疗前后症状、体温变化hill后治疗组的临床症状和体征的改善率较对照组明显升高，差异有统计学意义(p<0.05),见表1。表1两组治疗前后症状、体征变化(例，%)组别消化道症状肝脾大小变化治疗组 31/33(93.9)10/30(33.3

5、)对照组 26/33(78.8)水黄疸8/8( 100.0) 19/26(73.1) 6/33(8.2)6/9(66.7) 15/27(55.6) 3/31(9.7) 4/27(14.8)2.2两组治疗前后肝功能变化两组治疗前各项肝功能指标(alt、asttbilalpr-gt)升高，使二者之 间比较差异无统计学意义(p>0.05)o见表2。表2两组治疗前后肝功能指标变化(-x±s)组别时间 nalt(u/l) ast(u/l)7u:l(umol/lr-gt (u/l) alp(u/l)37 178.6±36.75 217.96&plu

6、smn;46.92治疗组治疗前82.83±1.6.58 308.75±68.76 168.57±52.36治疗后37 40.23±10.2360.36±15.23 25.17±12.06 79.07±46.5663.37±26.18对照组治疗前37 164.3±39.20 205.37±56.1678.39±20.13 288.17±

7、73.1.5 173.23±60.08治疗后37 85.47±21.9293.10±19.77 52.32±18.69 167.31±64.2569.25±1.7.132.3不良反应：无不良反应。3讨论药物所致肝损伤的机制目前尚未完全阐明，一般为细胞色素p450酶 (cyp450)代谢激活，细胞内钙稳态破坏，线粒体损伤，细胞凋亡，自身免疫激 活，胆汁淤积和胆小管损伤等与dili的发生有关。线粒体损伤是dili的主要病变部位。线粒体主要参与细胞内三竣酸循环、 脂肪酸

8、代谢、氧化磷酸化等各项重要生理、生化过程。药物及其代谢产物的直接 性和诱发免疫反应是引起线粒体损伤及肝细胞坏死的重要发病机制。药物损伤线 粒体机制主要表现为以下方面(1)线粒体膜通透性增加或破裂；对乙酰氨基酚是 亚方国家dih发生和急性药物性肝衰竭的主要病因。3对乙酰氨基酚主要在肝 内硫酸盐和普要他芬酸结合，制药少量被cyp2e1酶降解为高毒性代谢物n乙酰 对-napqi, napqi可与还原型谷胱甘肽结合为氧化性谷胱甘肽而解读。但剩余 napqi可导致ca内流增加及胞质中ca2+水平升高，引起线粒体包膜通透性增加， 最后线粒体包膜破裂。4 (2)干扰线粒体atp合成，一些非蚩体类抗炎药可破

9、坏细胞线粒体功能，导致细胞死亡。(3)损伤线粒体氧化和呼吸链功能：如镀碘 酮可以阻碍呼吸链中电子转运，电子不能传送到呼吸链中，形成超氧阴离子基因， 引起细胞膜脂质过氧化从而引起肝细胞坏死。另如四环素类可一直氧化引起肝细 胞脂胶囊，减少糖原异生,生成游离脂肪酸和脂质过氧化产物，加重线粒体损伤， 引起脂肪肝，重症可致衰竭。(4)减少线粒体蛋白质的合成：如氯霉素可结合到 核糖体亚单位上，抑制细胞线粒体内蛋白合成。(5)降解线粒体dna。(6)减少 线粒体转录物的合成。综合上述机制，可见药物通过多种途径上述肝细胞线粒体, 从而导致肝细胞炎症及坏死。本研究结果显示还原型谷胱甘肽(gsh)在治疗dili中

10、有明显疗效，且不 良反应少见。gsh是一种含疏基的三肽，主要存在于细胞质中，在细胞生化功能 中起到重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶、乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶, 参与体内三竣酸循环机糖代谢，激活体内疏基酶，促进碳水化合物，脂肪及蛋白 质的代谢,gsh还可通过与体内自由基的结合，对外源性毒性物质具有解毒作用。药物在代谢过程中可产生自由基、亲电子基、氧基等有害物质，可通过 与还原型谷胱甘肽结合而解毒，并不产生肝脏损害。但当有毒或许物质超过肝内 gsh的代偿水平，即可发生肝细胞坏死。在药物性肝损伤吋，外源性补充gsh 可减轻氧化应激和脂质过氧化反应，减轻药物代谢过程中产生的活性氧对肿瘤坏 死因子的

11、诱导表述,降低bax> caspase-3蛋白的表述,上调bek核因子kb、p65 的表述，抑制肝细胞凋亡，减轻肝损伤。6本研究病例，整体显示还原型谷胱 甘肽对药物性肝损伤的疗效，但具体某一类要闻的疗效及机制尚有待于进一步研 究明确。参考文献1 kaplow： t2 n idiosyncratic drug hepatotoricityc nat rev drug discov, 2005.4:489-499.2 russman n s,jetter a，et al pharmacogenetics of drng-i ndnced liver in jury hepatology, 2

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