重组活性因子的临床研究进展

1、重组活性vii因子的临床研究进展胡弋综述 葛衡江审校第三军医大学大坪医院麻醉科( 400042 )重组活性vii因子(recombinant factor vh a rf vh a),商品名诺其 (novoseven),自1999年美国fda批准上市以来，在临床上应用较为广泛，现就其 结构、功能、作用机制和临床应用等方面综述如下。1结构与功能重组活性vii因子(rfvlla)是一种维生素k依赖性糖蛋白，它由406个氨基酸残基 组成，在结构上与人血浆纯化活化vii因子(pdfvlla)相似。人fv血是一双链分子， 由轻链和重链组成，轻链含冇gia区和2个表皮生长因子(egf)区，重链是催化区，

2、两链间由二硫键连接。gb区由氨基酸末端区约40个氨基酸残基组成，gb是fvii与 c屮结合和发挥功能所必需；2个egf区(egf1和egf2)各由45个氨基酸残基组成，其 功能不是完全清楚，但大量研究表明egf1是fvii与组织因子(tf)结合必需的，月.对 fv11发挥牛物活性非常重要；催化区与其他凝血因子相似，包描激活区和蛋白酶区, 其屮蛋白酶区是识别并裂解底物(fix、fx、fv1i)的部位。正常人血浆屮fv1i的浓 度很低，仅为0.22. omg/l,其血浆半衰期为68h。rfvb是仓鼠肾(biik)细胞在 小牛血清中培养、纯化的一种基因工程产品，虽然它与pdfvih在结构上略有不同,

3、 但二者的生物学功能是完全-致的。2作用机制1964年macfarlane, davis和ratnoff提出了凝血瀑布学说，将凝血过程分为 内源性凝血途径和外源性凝血途径。近年来，随着该领域研究的不断深入，发现 这两条途径并不是完全独立的，而是相互联系的。目前理论认为，外源性凝血途 径在体内生理性凝血反应的启动屮起关键作用，tf是生理性凝血反应的启动物。 tf与血液中的fvii或fwa结合形成fwa-tf复合物，再分别激活fx和fix形成fx3 和fix® fixa与fvlb结合再将fx激活，产生大量的fxa在磷脂膜(活化血小板)表 面与fva结合成复合物，最终激活凝血酶原形成凝血酶

4、。之后出现了组织因子途 径抑制物(tfpi),抑制tf-fvlla复合物，使凝血经内源性凝血通路继续进行。rfvlb冇两种不同的作用机制:tf非依赖性和tf依赖性，在临床应用屮这两种 机制同时发挥作用。所谓tf非依赖性即rfvib可以在tf缺乏的情况卜与血小板低亲 和，从而激活fx为fxa,产生大量凝血酶。但是tf仍然是启动凝血过程的最初反 应所必需的。tf依赖性是指由于fvii可与fvib竞争tf受体，大剂量注射rfwa, 口j战胜fv1i,使tf与rfvlb饱和，通过外源性凝血途径产生凝血酶，加速血小板的 活化，为rfvlb提供磷脂膜表面进一步促进凝血。除此之外，rfvlla还可以在缺乏f

5、v1ii和fix的血浆中发挥抑制纤维蛋口溶解的 作用。3临床应用3. 1先天性或获得性血友病对于体内已有fvm、fix抑制物的血友病患者，不仅给予fvm或fix治疗无效，而 且还是手术治疗的禁忌症，rfviki的问世为血友病患者带來了希與。lusher jm等 采用随机、双盲、多屮心实验将78例出现关节、肌肉、皮肤粘膜出血的血友病a或 b的非手术病人（其中66例有抑制物）分为2组，分别给予rfvlla35 p g kg/2-3h和70 u g/kg/2-3h,总冇效率为70%,且两种不同剂量组间无显著性差异。shapiro ad 等同样采用随机、双肓、多中心实验将28例实施择期手术的带抑制物的

6、血友病a或 b患者分为2组，一组在切皮前，术中，术后48h每2h,随后3d每2-6h给予rfwa35 u g/kg,另一组则在相同吋相点给tzrfvlia90 u g/kg,结果显示虽然两组都取得了 较满意的效果，但对于带抑制物的血友病患者手术时90 p g/kg是首选剂量。3. 2 fvd缺陷fvii缺陷是一种罕见的凝血障碍，可分为先天性和获得性两种，轻者在创伤后 或术后出血不止，重者可自发出血。h阴ngwy等报道了3例由于fvii缺乏引起的中 枢神经系统出血，在给予rfvha治疗后起到了很好的止血作用，同吋神经系统症状 得到了改善。其中一例患者在应用rfvlla后凝血酶原时间由16+-1.

7、 8秒降至11+-1. 1 秒，但在14h后又恢复到治疗前水平。对于先天性fvii缺陷，小剂量的rfvha即可发 挥良好的作用，常用剂量为1530 u g/kg。3. 3血小板数目和功能障碍血小板数口和功能障碍，如血小板减少症，血小板无力症（血小板膜gpii b/ illa受体缺乏），巨血小板综合征（血小板膜gpi受体缺乏）等患者往往存在凝血 障碍。给予105例血小板减少症患者rfvha后，冇55例患者出血时间明显缩短。除 此z外rfvha还可以快速扭转华法令等约物的抗凝作用。3. 4外科手术和创伤所致的出血rfviia口 1999年美国fda批准上市以来，在临床上应用越来越广泛。除了应用 于

8、血友病、血小板减少症、fvii缺乏等术询已知的凝血功能障碍外，已经开始逐渐 应用于严重创伤和大手术所致的出血。由于手术和创伤木身的刺激，缺氧、酸屮 毒、低温、某些约物等可以引起凝血功能障碍，严重者可导致dic。rfvlh的应用 不仅直接参与凝血过程，而冃在一定程度上起到了重耍的调节作用，减少血液丢 失和血液制品的输注。有报道一例创伤后dic和一例肿瘤切除后严重出血。在传统 的药物和外科治疗均无效的情况下，分别给予rfvih为60ug/kg和80吒/血。，结 果出血在lomin内得到控制。近年来，rfvih已开始逐渐应用于临床各科手术。3. 4. 1心脏手术心脏手术时，除了手术止血不彻底外，体外

9、循环后肝素中和不全，血小板数 口和功能卜降，凝血因了缺乏，纤溶活性亢进，低温等引起的凝血功能障碍是心 脏手术围术期出血的主要原因。rfvib的应用可以减少心脏手术围术期血液丢失。 monica h等报道了24例心脏手术术屮或术后经传统治疗无效的严重出血病人，给 予rfvlla60u g/kg,其中19例患者仅接受了 1次用约，5例患者给予了25次rfvlla<> 结果显示7例在首次手术时即给予rfta的患者，无一例因出血需开胸探查;7例在 再次开胸探杳术中时给予rfvih的患者，6例出血停止;5例患者在第二次再开胸探 查术中，5例在术后给予rfvih,均明显减少了出血量。rfvih

10、不仅适用于成人， 还可用于小儿心脏手术c razon y等认为rfvha应用于心脏手术时严重出血的患儿（平 均用量为7。8ml/kg/h）是安全冇效的。3. 4. 2器官移植原位肝移植术吋由于门脉高压，侧支循环的建立和凝血障碍等原因常常口j致 大量的血液丢失，rfvila可以减少肝移植术的血液丢失。s卩屮dot等报道8例因肝 硕化失代偿实施原位肝移植术患者在切皮前lomin平均给予rfvlla68o 37u g/kg后, pt平均值由20。25秒降至11。5秒，且无血栓形成性并发症发生。此外，近年来逐 渐有报道rfvua还可应用于心脏移植、肺移植、肾移植和骨髓移植术中，都取得了 确定的效果，且

11、均无血栓形成性疾病发生。肝硬化病人实施原位肝移植术atkison p等报道将rfvila应用于由肝功能衰竭 所致的凝血病，经传统治疗无效的严重出血，0o 0670。3mg/kg,用药后国际标 准化比值（1nr）由1。75。8（正常值0。91。1）降至正常或接近正常，且出血在 lomin内停止。3. 4. 3其它rfvlla除常用于上述手术外，rfvih还可应用于产科和妇产科手术，包括溶血, 产后d1c所致的严重岀血及耻骨后前列腺切除术等。但rfvlb是否应用于任何手术 都是有效的，还有待进一步的研究。lodge jp等采用随机、双盲法将204例肝大 部切除术患者（非肝硬化）分为3组，分别给予20 u g/kg, 80 p g/kg rfwa和安慰剂, 结果显示三组患者的术屮出血量和红细胞输注量均无显著性差异，因此认为rfvlb 不能减少肝大部切除术围术期血液丢失。4安全性使用任何一种止血药物，我们都应关注它是否是安全的。口前很少有报道发 现rfvlla的副作用，已报道的副作用为dic,血栓形成和心肌梗塞，但其发生率很 低，其屮冇报道血栓发生率0。4%。但值得注意的是这些副作用常发生在妇产科 和高龄患