药品GMP认证现场检查报告材料

1、药品GMP认证现场检查报告（2010年版模板）企业名称XXXX药业有限公司认证范围小容量注射剂（抗肿瘤）、冻干建议证书有效期5年检杳时间粉针剂2011-12-17 至 2011-12-20申请书编号GMPXXXX检查依据药品生产质量管理规范（2010年修订）陪同部门XXX省食品药品 陪同人员XXXX职务调研员综合评定：一、检查的情况专述：按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的安排，由XXX、XXX、XXX等人组成的检查组于2011年12月17日至20日对XXX药业有限公司综合制剂车间二楼小容量 注射剂（抗肿瘤）、冻干粉针剂生产线进行了 GMP认证现场检查，XXX省食品药品监督 管理局安全

2、监管处XXX为观察员。XXX药业有限公司成立于1998年，前身为XXX有限公司，隶属于XXX，公司于2007 年兼并同隶属于XXX的XXXXX制药工业有限公司后，更名为 XXX药业有限公司。公司 位于XXXX，占地面积28000卅，建筑面积17000卅。有小容量注射剂（含抗肿瘤）、冻 干粉剂、原料药（XXX）、片剂、硬胶囊剂等生产范围，小容量注射剂共有XXX等15个品种26个药品批准文号，其中XXX注射液、羟XXX注射液等二个品种为抗肿瘤产品， 冻干粉剂共有16个品种26个药品批准文号，其中有三个品种为生化药品，上述品种均通 过XXX省食品药品监督管理局组织的处方与工艺核查。该公司综合制剂车间

3、共有二层，其中一层有冻干粉针剂与小容量注射剂二条生产线， 于2007年通过GMP认证；此次申请认证的小容量注射剂（抗肿瘤）与冻干粉针剂二条 生产线为2010年经当地药监部门批准后在综合制剂车间二层新建的生产线。该公司现有员工225人，其中医药及相关专业技术人员 77人，中级以上职称24人; 大专以上学历人数占总人数的 57%。此次申请认证的两条生产线目前各试生产了一个品种，分别为：XXX注射液、注射用XXX。根据药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录1和附录3的规定，基于风 险管理的原则，结合该公司申请认证剂型的特点，检查组以生产工艺、无菌保证及清洁验 证、产品灭菌为主线，制订了检查计

4、划、清单，重点对质量管理体系、厂房设施设备、工 艺用水系统、空气净化系统、产品工艺验证、无菌操作等进行了检查，对现场检查发现的 缺陷项目进行了风险评估。检查组检查了该公司原辅料库、包材库、成品库、毒性药品原料及成品库、冻干粉针 剂生产线、小容量注射剂生产线（抗肿瘤）及公用工程（制水、空气净化）系统、中心化 验室、动物房等，并与有关人员进行交流，查看了相关管理制度、文件和记录。现场检查动态生产工序包括：小容量注射剂生产线（抗肿瘤）一一 XXX注射液（规格 为10ml，批号为20111201 ）洗瓶、配制、灌装、灭菌、灯检、包装。冻干粉针剂生产 线一一注射用XXX （规格为20mg，批号为2011

5、1206）洗瓶、配制、灌装、冻干、轧盖、 灯检、包装。检查组抽取了 XXX注射液（规格为10ml，批号为20111001 >20111002 >20111003 ）、 注射用XXX （规格为20mg，批号为20111011、20111015、20111020） 的批生产记录 和检验记录。检查组重点核查了该公司药品 GMP的执行情况、生产工艺的稳定性、公用工程系统 的日常监测情况、偏差处理、验证以及标准操作规程的执行情况，检查了当前的生产工艺 与原注册批准工艺的一致性及变更等。 二、情况汇总评估：（一）质量管理该公司建立了较为完善的质量管理体系，制定了“ XXX”的质量方针和“ XX

6、X”的质 量目标，实行了质量受权人制度。该公司已初步建立并开始实施质量风险管理，涉及范围包括偏差、变更、验证、供 应商审计等方面。将风险等级进行分类并排序，设立了风险点，经风险评估后采取相应措 施降低高风险项目风险。（二）机构和人员该公司建立了与药品生产质量管理相适应的管理机构，涵盖生产、质量、物料储运、 设备、销售、人员管理及培训等部门和岗位，有较完善的组织机构图。质量保证部独立设 置，下设中心化验室与质量监督室，由企业负责人与质量副总直接领导，同时质量副总兼 任质量受权人。该公司企业负责人、质量负责人、生产负责人及其他关键岗位人员的资质与管理经验 基本符合要求。其中总经理 XXX毕业于XX

7、X工业大学，企业管理专业，硕士，高级工程 师，从药17年；质量负责人XXX毕业于XXX药学院药学专业，本科，从药38年；生产 负责人XXX毕业于XXX医学院化学制药专业，本科，从药 24年。该企业质量负责人（质量受权人）2010年4月由XXX变更为XXX，同时生产负责人 由XXX变更为XXX；质量部门负责人2011年4月由XXX变更为XXX，同时生产部门负 责人由XXX变更为XXX。该公司人员培训管理文件基本齐全，制订了年度培训计划，能够针对不同的岗位职责、 设备操作规程等开展针对性培训。对医疗用毒性药品生产涉及到的生产、检验、储运等相 关人员进行了安全防护要求等方面的专门培训。该公司每年组织

8、全体员工进行身体健康检 查，建立了健康档案；但该公司培训档案归档不全，培训效果评价不充分，部分员工培训 效果不好。发现的问题：1、储运部门培训未定期进行效果评价，个别员工培训效果不好（第26条）。（三）厂房设施该公司厂区设有专门的人流、物流通道，生产区与办公区分开，总体布局较合理。仓储区设有原辅料库、成品库、包材库、标签库、不合格品库、退货库、取样间等； 其中毒性药品原料库、成品库、退货库、不合格品库、瓶签等专库或专柜存放，双人双锁 管理；同时，企业根据物料的储存条件又分别设置常温库、阴凉库、低温冰箱等。该企业两条生产线分别设有独立的空气净化系统，其中冻干粉针剂生产线有三组空调 分别对应B、C

9、、D三个区域，小容量注射剂生产线有两组空调分别对应 C、D二个区域； 综合制剂车间共用一套纯化水、注射用水制备系统，纯化水由饮用水经机械过滤器、活性 炭过滤器、二级反渗透后制备，注射用水经五效蒸馏后制备，并在70 C以上保温循环，同时在线监测总有机碳。生产区域包括：1. 小容量注射剂生产线：为抗肿瘤注射液专用生产线，其中D级区包括有洗瓶、称量、 浓配等工序，C级区包括有灌装、稀配、器具清洗与存放、洁具清洗与存放等工序或功能间，在线监测灌装区悬浮粒子。2. 冻干粉针剂生产线：为化学药品专用生产线。其中理瓶、洗瓶、洗塞、称量在 D级 区，洗盖、配制在C级区，灌装、加塞、冻干、轧盖在 B级背景下的A

10、级区进行。在灌 装全过程进行沉降菌监测，在线监测灌装间的悬浮粒子。该公司制订了厂房、设施的使用、维护、保养管理文件，对新建厂房进行了确认与验 证，对空气净化系统、水系统进行了验证与再验证，开展了日常监测，对洁净室定期进行 清洁及消毒灭菌。中心化验室设有理化检验室、一般仪器室、精密仪器室、标化室、毒性药品检验室、 药理室、动物室、留样室、微生物检测室等（包括无菌检验、阳性对照、微生物检验、生 测室）0但该公司仓库较分散。发现的问题：1、现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20% （第42条）0（四）设备该公司关键设备包括：1. 小容量注射剂生产线一一浓配罐 2个、稀配罐3个、立式超声波清

11、洗机（AQCL80 ）1台、隧道式灭菌干燥机（KSZ620/43 ） 1台、安瓿灌封机（AGF8 ） 1台、水针检漏灭菌 柜（OSR-CK-2.5 ） 1 台、脉动真空灭菌器（OSR-MD-0.24、OSR-MD-0.8 ） 2 台、干热灭菌柜（SGM-0.64 ） 1台、贴签机一台等。2. 冻干粉针生产线一一100L配液罐1个、150L配液罐1个、；立式超声波清洗机（KQCL60 ） 1台、冷却段在线灭菌干燥机（KSZ620/60-M ） 1台、全自动湿法气冲式胶 塞清洗机（KJQS-4ES） 1台、直线式灌装加塞机（KGS10-X3 ） 1台、冻干机（9.7平方 米）1台、全自动湿法铝盖清

12、洗机（KJSL-4ES） 1台、轧盖机（ZG400（F） ） 1台、脉动 真空灭菌器（XG1.0型）1台、干热灭菌柜（SGM-0.8 ） 1台、圆盘除菌过滤器（© 298 ） 2台。生产设备、检验仪器基本能够满足生产和质量管理需要，生产设备均已安装调试完毕，进行了相关的验证和试生产。制订了设备的使用、维护、保养管理文件，并按照文件规定进行记录，对检验仪器定期进行了校验，但应进一步加强对生产用量具的校准。（五）物料与产品该公司制订了物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮存、运输和处理的相关管理 规程，对物料供应商进行了审计，同时对主要原辅料供应商进行了现场审计，建立了供应 商管理档案与

13、合格供应商目录，对产品运输单位进行了培训与要求。所有进厂物料根据管 理文件规定进行了取样与检验，检验合格后入库，建立了所有物料的货位卡和台账。医疗用毒性药品涉及到的主要原料 XXX供应商已经XXX省食品药品监督管理局备案， 设有专库，库内有保险柜储存，双人双锁管理，库内有24小时监控系统与远红外报警系统，24小时有人值守。发放由仓库两人、质保两人、车间一人到仓库领料，放入移动手 提式保险箱，送至生产车间，并监督称量。从物料进入生产车间至生产各工序全过程都有 录像监控。XXX注射液成品专库储存，双人双锁管理， 设有远红外报警系统。出库必须2人持有 填写完整的出库凭证，核对品名、批号、规格、数量、

14、检验合格报告单和放行单，由邮政 EMS全球特快专递、中国民航航空运输与押运制进行运输。（六）验证与确认该公司成立了验证小组，制定了验证管理规程。制定了年度验证总计划，现场查阅了 工艺、培养基模拟灌装、灭菌工艺、清洁方法、过滤系统、工艺用水系统、空气净化系统、 关健设备、检验方法等验证文件及记录，但企业应加强检验方法的确认。发现的问题：1、清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查（第 143条）。（七）文件管理该公司建立了较完善的文件管理体系，制定了文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁的管理规程。其文件分为管理规程、技术标准、SOP及记录，并有相应的文件分发、撤销、复

15、制记录，验证文件、批生产记录及产品质量稳定性考察等均 归档保存，其中批生产记录与检验记录按记数发放。该公司结合2010版药典及新颁布的GMP修订了质量标准、标准操作规程等，现各岗位执行的文件为现行版本，但企业应加 强文件的可操作性。发现的问题：1、注射用XXX （批号：20111015，规格：20mg ）生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭 菌记录归档不全，冻干曲线记录无签名 （第175条）。（八）生产管理该公司制定了产品的工艺规程、生产管理规程和岗位操作规程等文件，确立了产品批 次划分和生产批号编制规则，并针对不同的级别区域内的生产设施和设备制订了清洁规 程，规定了清洁方法和有效期。现场检查所涉及的

16、品种能够按照工艺规程组织生产，并通 过省局注射剂工艺处方核查。主要工艺流程为：1 小容量注射剂（抗肿瘤）基本工艺流程：原辅量称量一浓配一冷藏一过滤一精配一超滤一定容一除菌过滤一灌封一火菌（115 °C，30min ）检漏一灯检一贴签一包装入库2 .冻干粉针剂基本工艺流程：原辅料称量一浓配一过滤一稀配一除菌过滤一灌装一半压塞一冻干、全压塞一轧盖 贴签一包装入库进入无菌生产区域人员更衣、操作过程符合规范要求；生产设备及器具按规定清洁、 灭菌、储存；生产设备及器具有明显的状态标识；关键洁净区（ B+A ）、（C+A ）有动态监 测沉降菌和尘埃粒子；B级区定期进行洁净监测；现场检查能按工艺规

17、程进行生产，批生 产记录及时；半压塞产品在 A级层流保护下传送，在隔离器内使用内置手套进行装盘，推 至冻干箱。发现的问题：1、冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验（附录 16条）。（九）质量控制与质量保证该公司设有与质量控制相适应的检验场所，配备了与生产相适应的检验仪器和设备， 制定了各种管理规程，有专人负责对照品、试剂、试液、滴定液、培养基和检定菌进行管 理。检验仪器设备和衡器量具均定期校准，仪器设备均建立了使用、维护和检修标准操作程序。建立了物料和产品的内控质量标准和检验操作程序，制定了物料、中间产品和成品 的抽样程序，由指定人员按规定程序对原辅料、包装材料、标签、说明书、中

18、间产品和成 品进行逐批取样检验。定期监测工艺用水质量，纯化水、注射用水按照取样规则进行监测, 按程序对偏差、变更、超标数据进行调查处理，对成品进行了持续稳定性考察，并对试验 数据进行了评估，进行了方法学确认；开展了产品质量回顾。质量保证部共有30人，其中QA9人，QC21人，均经培训后上岗，检验设备能够满 足所生产品种的质量控制要求，人员相对稳定，能够胜任所从事的岗位要求。发现的问题：1、取样操作规程应当详细规定取样器具（第 222条）o2、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全（第 226条）。3、对照品血清白蛋白（牛）未标识制备日期及数量（第 227条）4、冻干稀配间，相对湿度为20%，未及时做

19、偏差评估（第249条）。（十）委托生产与委托检验委托检验：注射用XXX中辅料维生素C委托检验项目为铜、铁；XXX注射液中原料XXX委托检验项目为重金属及有害元素（铅、镉、砷、汞、铜），以上两项受托方为：XXX（附协议复印件）。（十一）产品发运与召回该公司建立了产品发运、退货和召回管理规程，制定了用户投诉处理程序，涉及产品质量的投诉由质量管理部门负责处理。该公司召回产品过程管理符合规范要求。发现的问题：1、一楼毒性药品原料库存放召回药品（XXX注射液）（第303条）。（十二）自检该公司自检管理程序和记录较完善，并由质量管理部门牵头、由自检责任人制定自检计划，组织相关部门和人员进行自检，检查完毕后

20、，出具不符合项报告及整改措施计划，整改情况由QA人员进行跟踪，定期对全年的自检情况进行总结和评价。（十三）结论该公司组织机构基本健全，生产厂房布局合理，净化级别符合要求，生产设备和检测仪器能够满足生产和质量控制的需要，建立了文件管理体系，对厂房、设施、关键生产设备、清洁方法、生产工艺进行了验证，人员素质较高，人员较稳定，对员工进行了培训。该公司小容量注射剂（抗肿瘤）为专用生产线，避免了交叉污染，采用115 C 30min灭菌工艺，Fo二8，质量可控。该公司对注射用 XXX等冻干粉针剂产品进行了生产过程风险评 估，采取了相应措施进行管理，对产品生产全过程进行控制。现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷

21、，发现一般缺陷10项，经讨论，检查组认为：XXX药业有限公司符合药品生产质量管理规范（2010年修订）的要求，建议中心在企 业完成整改后予以通过一般缺陷：10项1、储运部门培训未定期进行效果评价，个别员工培训效果不好（第26条）。2、 现场检查时冻干粉针剂车间稀配间相对湿度显示为20% （第42条）。3、 清洁验证时所采用的残留检测方法应增加检出限的检查（第143条）。4、注射用XXX （批号：20111015，规格：20mg ）生产记录中铝盖、胶塞清洗、灭困记录归档不全，冻干曲线记录无签名（第175条）。5、 冻干粉针剂灌封间所用隔离用手套应进行必要的检漏试验（附录16条）。6、取样操作规程应当详细规定取样器具（第 222条）。7、检验所需的黑曲霉保存记录内容不全（第 226条）。8、对照品血清白蛋白（牛）未标识制备日期及数量（