呼吸机相关性肺炎诊断进展

1、呼吸机相关性肺炎诊断进展徐鹏飞祁丽丽 钱义明（上海中医药大学岳阳中西结合医院急诊科（icu） 200437） 【摘要】目前呼吸机相关性肺炎从属院内感染的一种特殊类型，尤其对于重症 监护的危重患者，其患病率和死亡率较高，对于所有重症监护的医生而言仍是一 个挑战性的议题。它既难以确诊也难以在诊断建立后得到有效的治疗，早期诊断 并指导及时合理的治疗仍然是改善vap患者预后的最积极因素。目前在诊断方 面尚模糊，ats/idsa的指南也尚无明确提出可操作性强的vap诊断金标准，木文 就近几年呼吸机相关肺炎诊研究进展作简要综述，以期为呼吸机相关性肺炎的早 期诊断提供依据。【关键词】呼吸机相关性肺炎机械通气

2、诊断进展呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia, vap）是指经气管插 管或气管切开管行机械通气48小时后至撤机拔管48小时内发生的新的肺实质感 染，2005年ats/idsa的指南，指vap （呼吸机相关性肺炎）是医院获得性肺 （hospital-acquired pneumonia, hap）中最重要的类型之一。根据发病时间，可 分为早发性vap（机械通气≤4天）和晚发性vap（机械通气≥5天）1。因患 者人群不同，vap患病率在6%52%不等。rosbolt mb等报道50%病人通气后 再大于48小时后将发展为vapo

3、也有研究表明icu患者合并vap的死亡率（crude mortality）为24%76% 3,并发vap的患者icu住院时间和总住院时间明显延 长，住院费用明显增加，病死率双倍增加1。因此提高对vap的认识，早期诊 断、积极治疗和预防非常重要。vap的诊断要综合考虑三个方面：临床诊断、组织学诊断和病原学诊断。 前者判断是否存在肺炎（临床诊断，组织学诊断）；后者明确感染的病原微生物。就目前而言诊断vap的金标准，不论国内国外相关的学术组织，没有 把vap （呼吸机相关性肺炎）的金标准明确出来，只有一个建议的金标准，主要 仍然是依赖活组织培组织病理学有炎症反应和肺培养微牛物阳性，但此标准临床 难以

4、实施，主要是因为有创性的检查难以被医生和患者接受，而且尸检或活检难 以在早期展开所以一般多采用临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score, cpis)和临床诊断标准。1临床肺部感染评分临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score, cpis)1991 年由pugin等 提出，最初被提议为作为一项结合临床参数和微生物标准以诊断vap 的方法，现已逐步完善，综合了临床、影像学、氧合指数和微生物学标准等 来评估感染严重程度，协助指导抗菌药物调整的评分系统，对诊断、治疗和评价 肺炎患者有一定的意义，有助于对vap进行

5、量化的诊断。胸片浸润阴影结合以 下3个临床指标中的2个(白细胞>12×109/l体温≥38.3°c及脓性支 气管分泌物)可使诊断的特异性达75%、敏感性达69% 6,如3个临床指标均 符合，则特异性高达97%。接受机械通气的icu患者cpis>6分即可诊断为 呼吸机相关性肺炎(vap),与金标准相比其敏感性为77%,特异性为42%。但气 道分泌物的半定量培养在临床实际工作中有时较困难。简化的cpis评分去除了 气道分泌物的半定量培养和简化了气道分泌物的评估更便于临床实际应用。在 2005美国胸科协会(ats)和美国感染病协会(idsa)指

6、南指出建议应用cpis作为提 高临床诊断特异性的工具，协助vap的诊断和指导抗生素的调整8。pugin等 研究人员将cpis与支气管肺泡灌洗(bal)的诊断效果进行比较，结果显示二者的 敏感性相差无几。另外，如果将cpis>6作为诊断肺炎的分水岭，则cpis的敏 感性和特异性分别高达93%和100%o在后续的一个研究中，将尸检结果与死亡 前cpis评分比较，发现cpis诊断的敏感性仍达到了 77%,特异性为42%。杨国 辉等10研究表明cpis分值与机械通气吋间、住呼吸重症监护室吋间和住院吋间 呈正相关，cpis监测可早期预测vap患者的病情、治疗效果及预后。luna等11 通过

7、每天记录vap患者的cpis值,发现vap发作当日cpis很高，如果治疗有效，cpis在第3天和第5天明显下降；相反，如果治疗效果不佳，cpis始终较高，患 者预后差。尽管cpis评分表日臻完善但有关学者仍质疑其中的精确性12。2影像学诊断将胸部x线视为诊断vap的一项常规已被公认而且使用得非常频繁。 但是在患者肺部感染的数天之后才会在胸片上呈现明显的改变，这种滞后性不利 于vap的早期诊断，与此相比胸部ct在诊断vap方面则拥有更高的敏感性。 koenig, s.m.和j.d.truwit等13研究显示ct侦测到的肺部浸润阴影区相比床旁 胸片高出26%,即(床旁胸片漏诊了 26%的vap病例

8、)，但是x线和ct在诊断 vap方面均存在阳性率，所有的射线照相能够反应肺部浸润阴影与肺炎相符的敏 感性只有27%-35%13obalf中感染细胞计数balf中感染细胞计数对可疑vap的患者zallaouchiche曾采用前瞻性研 究来分析支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, balf)中的感染细胞 (infected cells, ics)计数和vap的关系14,结果提示ics计数有助于vap的早期 诊断,如果用2%ics阈值对vap进行诊断，其敏感性为84%,特异性为80%o后来该 作者又对可疑vap患者的balf进行革兰染色和ics计数，并对其诊断

9、价值进行 评估15。结果发现,2%ics阈值对vap进行诊断，其敏感性为86.3%,特异性为 78.9%,阳性预测值和阴性预测值分别为68.7%和91.4%。而采用革兰染色对vap 进行诊断，其敏感性为90.2%,特异性为73.7%,阳性预测值和阴性预测值分别为 64.8%和93.3%o虽然采用ics计数和革兰染色对vap进行快速诊断是有用的，但 对于具体的抗菌药物的使用并没有太大的指导作用。balf中ics计数有较高的阴 性预测值可能对排除肺炎有一定价值，临床确切的病原学诊断仍依赖于细菌的定 量培养。3微生物学诊断微生物学诊断主要是指对气道分泌物进行定性和定量培养，上气道微生 物培养可以较容

10、易地通过收集通气病人痰液标本获得。这种测试方法的优势是可 重复性好，不需要太多的技术支持。但事实是一旦患者气管内插管，其潜在的上 呼吸道病原微生物将很快定植而此时还尚未引起vap,这也使得细菌培养在vap 的诊断价值上降低，因此即便是病原菌被培养出来或是显示有革兰氏阴性菌，也 无法确确的清楚是因肺炎所至还是单纯的细菌定植。气道分泌物定性和定量培养需要确定诊断阈值，超过阈值可考虑诊断 vap,低于阈值-般认为是定槓或污染，其目的是判断何种微生物为致病菌，以 及是否开始抗菌药物治疗和选择何种抗菌药物。趋于提高vap诊断的特异性， 已有大量的研究工作致力于气道分泌物的定量培养这-技术手段的评估，这其

11、中 包括盲法保护性标本刷(blind psb)和盲法支气管肺泡灌洗(blind bal)、盲法保 护性支气管肺泡灌洗(blind pbal)：发展这些方法是以无创的手段获取远端气道 和肺部的分泌物，减少口咽部定植菌对标本的污染，提高诊断vap的敏感性和 特异性。盲法防污染样本毛刷(blind psb)和盲法支气管肺泡灌洗(blind bal) 技术是下气道分泌物采样的方法，是目前最准确定量诊断肺炎(vap)的方法，该 两种方法均集合了盲法和支气管镜下指导取样的技术手段。多项研究显示二者在 诊断精确性上无很大区别16,盲法防污染样本毛刷(blind psb)可以取代支气 管肺泡灌洗(blind

12、bal)技术，哪一种技术作为首选目前尚未肯定。防污染样本毛刷(protected specimen brush, psb)吸引物定量培养一般以 细菌浓度大于103cfu/ml为诊断标准，支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, bal)液定量培养以大于104cfu/ml为诊断标准，气管抽吸分泌物培养以大于106 cfu/ml为诊断标准。psb诊断有较高的特异性，但在近期使用或更换抗菌药物的 情况下仍可出现假阴性培养结果，对临界值的确定仍存在疑问。bal诊断敏感性 高于 psb, blind-bal 为 104cfu/ml,敏感性 56%100%,特异性 71%100%17

13、o 但同样存在诊断标准不完全一致，操作步骤尚未标准化。有学者建议条件许可吋 联合使用bal与psb,从而使诊断的敏感性和特异性显著提高，诊断界值：blind psb为103cfu/ml,敏感性56%100%,特异性86%100%18o但荟萃分析显 示有创检查并不能改变vap患者的病死率，只影响抗菌药物的使用19。近来有 研究表明创伤性相对较小的非支气管镜检查技术(如迷你型支气管肺泡灌洗、盲 法防污染样本毛刷、盲法支气管取样)可以根据具体情况使用，但有待于标准化 20。革兰染色合格痰标本(每个低倍视野下的多形核白细胞不少于25个，上皮 细胞不多于10个)则可以比较快速准确地明确感染病原菌的种类(

14、阴性菌或阳性 菌)，为早期选用合适的抗菌药物提供强有力的依据。在一项48例呼吸衰竭的病 案研究中，气道非定量微生物培养和开胸活检肺组织微生物培养的一致率仅有 40%,同一项研究中对于已罹患肺炎的患者进行气道微生物培养其敏感性可达82% 而特异性只有27%21o该研究还显示，vap患者中不到10%的病例存在感染扩 散至血液或胸膜腔中。尽管如此，如果临床上怀疑感染并且血培养中显示肺炎致 病菌则治疗应得到保证。值得注意的是血培养在诊断vap上的敏感性仅为 26%22o而且当培养阳性吋，即便是在vap存在的条件下，仍有64%的病例是 因其来自肺外感染部位的致病菌所至23 o4支气管肺泡灌洗液内毒素的测

15、定超过80%的vap由革兰氏阴性菌所致，相关的死亡率很高。为此而设想 支气管肺泡灌洗液的内毒素测定能快速的诊断革兰氏阴性菌肺炎。pugin等24 报道支气管灌洗液中浓度大于6个单位每毫升的内毒素可以准确的辨别由革兰 氏阴性菌感染所致的呼吸机相关性肺炎，kollef等25进行的一项研究中，共63 例患者接受了支气管灌洗液的采样和定量培养，发现以大于5个单位每毫升的内 毒素浓度为临界值其特异性为75%,敏感性为100%,此项发现并同其他研究显 示支气管肺泡灌洗液内毒素浓度的测定可作为革兰氏阴性菌性肺炎迅速诊断的 实用辅助手段。5髓系细胞启动受体1仃rem1)strem-1已经被定义为一种参与了炎症

16、反应的分子，属于免疫球蛋白超 家族成员。表达于嗜中中性粒细胞、单核细胞表面和巨噬细胞成熟26o按照其 存在形式可分为trem-1(膜形式)和可溶性形式(strem-l)o而可溶性形式(strem-1) 在多种炎症过程中可特有的释放27特别在严重感染过程中特异性释放，检测生 物性液体中可溶性骨髓细胞启动受体l(streml)对诊断细菌性感染具有潜在的 应用价值27, 28。应用strem-1判断是否存在肺炎的受试者工作特征曲线(roc) 下面积达0.93,多因素逻辑冋归分析提示strem-1是判断是否存在肺炎的最重要 独立因素,or 高达 41.5 (strem-1 >5pg/ml

17、)。以 bal 液中 strem-1 浓度 5pg/ml 作为诊断标准，其灵敏度98%,特异度90%27。但是一项对64例患者的支气 管肺泡灌洗液strem-1的检测中仍有6例并未罹患肺炎。最近的一项小样本的前 瞻性研究发现，balf中strem21的检测对于诊断vap没有帮助，而呼吸机呼气冷 凝液（exhaled ventilator condensate,evc）中 strem21 的检测对 vap 的诊断有较大的 应用价值28,在确诊的14例vap患者中，有例患者从evc中可检测到 strem21并明显高于非vap患者，而9例非vap患者仅1例evc中检测到 strem21o deter

18、mann等29对28例接受机械通气的危重病患者进行strem-1测 试，实验时间为从通气开始至拔管为止，检测样本为此期间的非直接支气管灌洗 液和血浆。应用酶联免疫吸附检测法测定strem-k实验结果是9例患者发展为 vap,此9例中的非直接支气管灌洗液可检测到strem-1并呈现进行性升高直至 最后被确诊为vap,而未发展为vap的19例其非直接支气管灌洗液几乎难以检 测到strem-1；血浆streml水平在两组中均无明显变化。6降钙素原降钙素原是一个116个氨基酸组成多肽，在全身性感染吋产生的炎性介 质。由甲状腺c细胞合成，肝、肺、肾、肌肉和脂肪组织都是降钙素原的分泌来 源。活性的降钙素前

19、体，由甲状腺c细胞合成。通常循环中的浓度非常低 （<0.05ng/ml）.细菌感染后pct释放于全身的实质组织和已分化的细胞。当细菌 侵入体内造成感染或其他因素引起炎症时，降钙素原的浓度明显上升30o细菌感染患者降钙素原血浆浓度增高，可能是细菌毒素直接作用结果, 也可能是致炎因子介导的间接反应。其浓度在8h达最高点，半衰期长达20-24ho 当pct上升至1000ng/ml可以怀疑严重的细菌感染或是败血症,此时实质细胞（包 括肝脏，肺，肾，脂肪和肌肉组织）成为血液中pct的重要来源，pct的释放可 直接由细菌毒素（如内毒素）或间接由宿主细胞反应所诱导，此诱导也可以在病 毒感染期间

20、因细胞因子的释放而减退（如伽马干扰素）（如il-l?,tnf-alpha, il-6） 31 o降钙素原除了作为细菌感染的指标外，还能指导临床上的抗生素应用。 当血清中降钙素原浓度为0.5μg/l（全自动快速定量法，kryptor pct）以上吋, 可考虑较严重的感染，建议使用抗生素。而更严重的感染，降钙素原的浓度般 都在1 μg/l以上。当严垂感染接受有效处理后，降钙素原浓度会迅速下降到 0.5μg/l以下。通过检测降钙素原的血清浓度，可以快速确定患者是否细菌感 染或感染的严重程度，指导抗生素的合理用药，还可以评估感染性疾病的进展和 预后32。血清中

21、的降钙素原可对vap作出早期诊断，在duflo等33的一项实 验中，96例vap疑似病例根据细菌培养结果分成vap组(44例)和非vap组(52 例)，在vap组患者中血清降钙素原浓度均值(11.5ng/ml)比非vap组均值高 (1.5ng/ml)o也有研究表明降钙素原可作为评价vap预后的一个指标。luyt等34 分别在第1、3、7天检测63例vap患者血清中降钙素原浓度，发现第1天降 钙素原浓度越高，病情越重；经过治疗后，即使降钙素原浓度下降，在诊断vap 第1天，如降钙素原浓度人于1 ng/ml (lng/ml=lμg/l),提示不良预后的灵敏 度为83%,特异度64%；

22、若在诊断vap第7天，如降钙素原浓度大于0.5 ng/ml, 提示不良预后的灵敏度为90%,特异度88%35。脓毒症或脓毒性休克时pct在内毒素诱导下23个小吋之内可增至数百 ng/ml经过有效的干预治疗pct值逐渐降低提示预后良好，如果持续保持高水平 或增高则预后不佳。pct受诱导后增高的23小时之内应当密切跟踪，6-12 /hut 后其值可迅速增高至平台期，并以高水平保持48小吋，在接下来的两天内逐渐 降至基线，其半衰期大约在20至24小吋之间除脓毒症以外在手术36和器官移 植37等亦可见到其增高而在感染的早期或是感染局限时可有低水平的 pct38-39,所以pct作为感染标志物的意义依赖

23、其动态测量评估而不是一次性 的测定。在肺部感染和机体损伤时血循环中pct浓度程度迅速上升。这最有可能 是对来自患者肺组织分泌细胞和或单核细胞释放细胞因子所诱导的反应40,41 o duflo等42表示'血清pct可作为vap诊断指标，并且与幸存的人相比，死亡的 患者pct浓度水平更高，以诊断vap的临界值3.9ng/毫升，敏感性仅为61%,特 异性100%。但其它相关研究对此提出质疑，认为血清pct3.9ng/毫升用于诊断 cap或vap的敏感性过于低43,44o荟萃分析认为pct适合于作为诊断vap互补 手段并同其他的诊断方法构建vap的诊断体系。7c反应蛋白c反应蛋白是感染的急性期

24、反应物。组织炎症吋，由巨噬细胞释放白细 胞介素（il）等刺激肝细胞合成crp参与机体反应，尤其是细菌感染其阳性率可高 达96%,它不受抗炎药，免疫抑制剂，激素等因素的直接影响，即使是反应低下 常规检查正常的患者，crp亦可呈阳性，并随着感染的加重而升高，是较白细胞 计数，血沉更为灵敏可靠的急性反应期的检查，当机体接受治疗后仍持续感染或 感染恶化吋c反应蛋白持续升高或居高不下吋提示感染严重，预后不良45当 crp浓度明显升高>40mg/l时基本可以确定有细菌感染，且与感染成正相关， 当发生败血症时，crp浓度多在148mg/l,为此有学者认为crp是败血症的灵敏 指标46。同吋它还

25、有助于细菌、病毒感染的鉴别,细菌性感染吋crp升高明显， 而非细菌感染时上升不明显，这是因为病毒在细胞内增殖，使完整的集体细胞膜 缺乏暴露的磷脂蛋白质，故不能触发crp的产生和结合，故crp可作为早期发 现vap并判断感染严重程度的敏感指标。8电子鼻探测气分析近年来探索气味传感技术作为识别感染或其他疾病（如癌症）的方法在 迅速发展。对于疾病诊断具有潜在的快捷、无创的优势，长期以来就已明确某些 疾病具有其特征性的气味，例如：糖尿病因为呼气中含有丙酮闻起来像烂苹果味， 肝衰竭的病人也有鱼腥味。通常，人的鼻子难以闻及，特别是在低浓度的吋候。 受此启发，利用现有的科技手段侦测出这些特有的气体，并检测其

26、含量。让此项 技术发展成为一种具有可重复性好，可被接受的科学方式。事实证明电子鼻技术 已经能够检测疾病和感染特有（标准性）的挥发性气体。fend?r.和pavlou,a.k 等47 48已经成功将电子鼻技术运用于分辩动物和人体的各种分枝杆菌菌株。国 外运用电子鼻技术于细菌性眼炎的菌种分类的体外研究业已成功49 o2004年hockstein等50在重症监护病房运用电子鼻分析通气患者的呼 气以诊断呼吸机相关性肺，并将分析结果与同一患者的胸部ct结果进行比对， 发现具有80%的一致性。adrie等51研究显示与非肺炎患者相比肺炎患者的一 氧化氮浓度水平增高。在所有的方法中支气管肺泡灌洗液的电子鼻分

27、析前景最为 广阔。电子鼻技术运用于侦测来自通气患者支气管肺泡灌洗液样本存在的微生物, 其准确性相当于实验室基础模型，堪比用于当前诊断vap的微生物检测技术。 在实验室培养样本中，电子鼻能够辨别的83%的微生物生长或未生长样本。如果 直接用于侦测来自临床病患的样本，准确性下降至68.2%,这表明来自病患本身的 相关因素干扰了电子鼻的准确性，而在取样之前给与抗生素治疗可能占据主要地 位，目前还需要更大的样本量进行进一步的研究，以取得在该领域电子鼻技术的 确凿作用。特别是在无运用抗生素的患者中，使用了 “监测bal采样”技术，使得大量的没 有细菌生长的支气管灌洗液的样本得以呈现，从而确定非定植或是感

28、染样本的差 异。9气相色谱质谱分析仪(gc-ms)目前气相色谱质谱分析尚在研究当中，gc-ms已经成为区分患者呼气 成分的强有力工具，不仅可以识别个体的气体成分还可以定量每种成分的浓度。 但是气相色谱质谱分析气体样本并没有发现任何预想与疾病相关的特异性生物 标记物。且分析过程相当复杂每个样本均有大量的数据需要处理。在健康志愿者 呼气样本中发现的含大量不同种类化合物的处理是这一技术的难点，对于危重病 人来说呼气样本成分可能更加复杂，因而运用这-诊断方法来处理将更加困难。 并且气相色谱质谱分析领域缺乏数据的统一规范，尚不能确定哪些化合物是外 源性的。呼吸分析仍然是一个相当不错的分析方法并成为公认的

29、主流诊断技术, 具有广阔前景，特别是因其能够以无痛和非侵入性的方法来检测并诊断疾病。0 前有研究(gc-ms) analysis的运用显示了支气管灌洗液微生物感染样本和非感染 样本的区别，区分感染和非感染样本的正确率达84%52o参考文献1 hunter jd.ventilator associated pneumoniaj.postgrad med j,2006,82:172-178.2 rosbolt mb, sterling es, fahy bg.the utility of the clinical pulmonary infection scoreinten caremed 200

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