地特胰岛素的作用机制与安全性研究进展

1、地特胰岛素的作用机制与安全性研究进展韦艳fh广西河池市第一人民医院546300【摘要】：胰岛素绝对或相对不足导致糖尿病，结果使得血糖过高，进 而引起蛋白质和脂肪代谢紊乱，胰岛素治疗仍然是治疗糖尿病的主要治疗方式, 胰岛素治疗刚开始的患者，有低血糖危险，模拟牛理性胰岛素分泌模式的长效 胰岛素类似物能有效避免这一风险。作为长效胰岛素类似物地特胰岛素以其独特 的分子结构和注射进入体内的模拟牛理分泌的释放机制，使得其临床得到了广 泛的运用，并且在安全性等方面较速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素 等要好，木文将 对地特胰岛素作用机制、临床运用和安全性研究等方面进行综 述。【关键词】：地特胰岛素；糖

2、尿病；作用机制；临床疗效；安全性 胰岛素是治疗糖尿病的关键手段，加拿大人fg班廷和c.h.贝斯 特于 1921年首先发现胰岛素，并且在1922年于临床开始使用，挽救无数糖尿病患 者。运用到临床的胰岛素，经过近百年的运用和发展，由最初的猪、牛胰脏中 提取动物胰岛素，到后来发展的半合成人胰岛素，将猪胰岛素第30位丙氨酸 置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，再到80年代初采用牛物工程技术运用微牛 物大量制备人的胰岛素，最后胰岛素类似物以其独特的优点在临床运用。短、 中、长效胰岛素分别运用到临床，其中，模拟牛理性胰岛素分泌模式的长效胰 岛素类似物-地特胰岛素，以其独特的作用机制，能有效避免低血糖等危险受 到

3、了广泛的关注和临床使用。木文将对地特胰岛素作用机制、临床使用情况和 安全性研究等方面进行阐述和总结。1.地特胰岛素的基木性质和作用机理1.1基木性质作为新一代的胰岛素类似物，地特胰岛素由于其独特的分 子结构具有长效功效。胰岛素是由16种51个氨基酸组成的蛋白质，具有a、 b两个肽链，其中人胰岛素的a链有11种21个氨基酸，b链有15种30个 氨基酸。地特胰岛素是将人胰岛素结构做了适当的改变，将b链30位的苏氨 酸去除同时将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到b链29位的赖氨酸上1。一方面, 两处结构的改变使得地特胰岛素单体自我 成六聚体变得更加容易，另外，肉豆 蔻酸连接到b链29位的赖氨酸上增加了与

4、白蛋白结合能力，使其进入体内后 具有缓慢释放的效果，同时没有影响其降糖效果2。地特胰岛素溶解性好，溶 解后成中性，皮下注射给药后依然成溶液状态3。1.2作用机理与胰岛素作用机制一样，地特胰岛素通过与胰岛素受体结合达到调节 葡萄糖代谢作用，包括加强葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异 生，从而降低血糖。此外，由于地特胰岛素相比于人胰 岛素，结构上有了相应 的改变，所以其具有独特的作用机制，主要体现在自我形成六聚体和能与白蛋 白可逆的结合两个方面。在人胰岛素基础上，b链30位的苏氨酸去除同时将 14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到b链29位的赖氨酸上，地特胰岛素在供注射的 溶液中以六聚体的形式存

5、在，当皮下注射给药后，进入体内的六聚体的肉豆蔻 酸使得六 聚体形成双六聚体，稳定性增加，延缓吸收过程。以猪为动物模型的实 验研究证明，地特胰岛素的半衰期为10.2小时，犬于六聚体胰岛素的8.8小吋, 显著大于单体胰岛素的2.0小时，结果证明了地特胰岛素的双六聚体可以延长 作用时间2。结构改变增加与白蛋白可逆结 合的位点，地特胰岛素皮下注射进 入体内后，通过毛细血管进入血液 循环，通过血液运送到全身各个组织器官发 挥效应，在循环过程中98%的地特胰岛素与白蛋白可逆结合，相当于药物的一 个储库，游离的地特胰岛素比较低，并且维持在一定的水平，不受血流等其他 因素 的影响，因此达到持久降糖的效果4。2

6、 地特胰岛素的临床运用目前，多项研究证明了地特胰岛素治疗包括1型及2型糖尿病患 者和老人、小孩、孕妇等特殊人群糖尿病患者的疗效。2丄地特胰岛素对2型糖尿病患者治疗效果一项为期52周的研究实 验，对2型糖尿病582例患者随机等数 量分为两组，在基础口服降糖后，分别 采用甘精胰岛素或地特胰岛素治疗，每晚治疗一次；根据空腹血糖指标调整药 量；研究结果显示，甘精胰岛素组和地特胰岛素组与的糖化血红蛋白水平从治 疗前初值8.6%下降至u 7.1%和7.2%,空腹吋血糖水平从治疗前初值10.8mmol/l 下降到7.0mmol/l fu 7.1mmol/l,结果显示无显著性差异，地特胰岛素具有良 好的降低2

7、型糖尿病患者血糖水平5。在美国和欧洲的一个多研究中心为期 20周的研究实验，地特胰岛素疗效也被证实，地 特胰岛素糖化血红蛋白和空腹 吋血糖水平治疗之后与中性鱼精蛋h锌胰岛素效果相似，无显著性差异，同时 证明了地特胰岛素对2型糖 尿病患者治疗效果良好。22地特胰岛素对1型糖尿病患者治疗效果yenigun等对1型糖尿病 治疗研究，治疗方式从研究前每天一次或两次注射甘精胰岛素治疗转换为研究 后每天一次地特胰岛素治疗，经12周治疗后，糖化血红蛋白水平地特胰岛素 治疗比较甘精胰岛素治疗下降0.47%。地特胰岛素治疗后相比于甘精胰岛素治 疗，低血糖 发生率显著减少，证明了地特膜岛素对1型糖尿病患者治疗效果

8、良 好7o marre等报道了一维持52周长期使用地特胰岛素对1型型糖尿病患者 治疗的研究，结果显示地特胰岛素不良反应很低，同时对糖尿病 患者治疗52周 后血糖控制明显改善，hbalc等变异性降低。2.3 地特胰岛素对特殊人群患者治疗效果地特胰岛素与nph胰岛素相比，低血糖发生率更低，对血糖敏 感的孕 妇、儿童和老人糖尿病治疗非常有利。shenoy等分析18名妊娠糖尿病患者釆 用地特胰岛素治疗后，血糖得到了有效的控制同时，不良反应少。英国学者对 在儿童1型糖尿病患者采用nph与地特胰 岛素对比治疗，地特胰岛素血糖改 善效果更好，低血糖发生率更低，在相关的老人老人糖尿病治疗采用地特胰岛 素显示了

9、类似的效果9。3 地特胰岛素的安全性地特胰岛素模拟生理性胰岛素分泌模式，一般给药模式为一天一次，其控制血糖效果得到了充分的验证。但是对于糖尿病患者，地特 胰岛素治疗需 要长期给药,所以其安全性必须充分研究。胰岛素类似物往往有促丝分裂作用， 而代谢所不必须的有丝分裂有致癌风险。代 谢调控ir受体和具有生长调控的胰 岛素样生长因子受体(i g f)-l有 很高的同源性10。胰岛素类似物由(i g f)-l介 导促进有丝分裂，因 此越与(i g f)-l亲和的类似物，致癌风险越高。相关研究 体外比较了赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素等胰岛素类似 物 与igf-1ir受体亲和力和对有丝分

10、裂促进能力。结果显示与igf-1受体亲和 力比较，地特胰岛素仅为人胰岛素的1/6,说明其促有丝分裂能力更弱，致癌 风险较低，具有更高安全性口。另一项实验对地 特胰岛素和甘精胰岛素促有 丝分裂相关研究，在3t3-l1脂肪细胞等细胞研究结果显示地特胰岛素对细胞代 谢信号的诱导能力较低。此夕卜，地特胰岛素作用机制里面提到其持续发挥作用 原因之一就是可以和白蛋白的可逆性结合，安全性研究的一个方面,该结合过程可能导 致严重的副作用，因为其又可能与其他易与白蛋白结合的药 物相互作用。循环系统中大部分地特胰岛素与白蛋白结合，给予正常剂量吋，由 于白蛋白脂肪酸结合位点多口量相对较大，所以只有少量位点被占用，目

11、前的 研究显示，地特胰岛素和华法林、保泰松、地西泮、等药 物无相互作用12o地特膜岛素有可能岀现不良反应，注射部位反应、水肿、局部或 全身 过敏、皮疹和瘙痒等，但这些不良反应一般情况下是暂吋的13-15o _胰岛素经过近百年的运用和发展，胰岛素类似物，特别是模拟生 理性 胰岛素分泌模式的长效胰岛素类似物以其独特的优点在临床运用16。长效胰 岛素类似物地特胰岛素以其独特的作用机制，体现在自我形成六聚体和能与白 蛋白可逆的结合两个方面，能够延长作用时间的同吋，还能有效避免低血糖等 危险，受到了广泛的关注和临床使用17。地特胰岛素对1型及2型糖尿病患 者和老人、小孩、孕妇等特殊人群糖尿病患者的疗效显

12、著，且安全性好18o 地特胰岛素的也 被证明安全性良好，虽然有微弱的不良反应的发生，但是在实 际治疗 过程中随着时间的推移，不良反应消失19o综上，作用机制独特、临 床运用广泛和安全性能良好，在糖尿病的治疗过程中发挥良好的效果。参考文献： 罗惠辛地特胰岛素的研究进展j 医学综述,2012,18(4) :600-602.2 havelund s, plum a, ribel u, et al. the mechanism of protraction ofinsulin detemir, a iong-acting, acylated analog of human insulin j. pha

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