病生理读书报告-1

1、raas的另一侧ace2- ang(l-7)轴在心力衰 竭发生过程中的抑制作用魏复铮 90505128,毛光楣 90505129,梁颖 90505130,李思 90505131,吕盈 90505132摘要肾素血管紧张素醛固酮系统(raas)的激活在心力衰竭等心血管疾病的发展过程中 发挥了重耍作用。而近儿年的研究发现，rass系统屮，除去促进心衰发展的血管紧张索 转化酶(ace) 血管紧张素ii (angll)夕卜，还存在血管紧张素转化酶2 (ace2) 血管紧 张索转化酶(1-7) (ang(l-7)轴。很多研究显示，ace2-ang(l-7)轴的激活可以抵抗angll 的作用，抑制心力衰竭的

2、发展，并捉示ace2和ang(l-7)可以作为新的抗心衰药物作用靶点。关键字：心力衰竭，血管紧张素转化酶2,血管紧张素(1-7)肾素血管紧张素醛固酮系统(raas)是机体稳态平衡的重耍调节系统。 血管紧张素原在肾素和血管紧张素转化酶(ace)的作用下生成具有生物学活性 的多肽血管紧张索ii (angll )o现在认为，angll可收缩血管增加心脏后负荷， 并刺激心脏发生重构，从而在心力衰竭的发生发展屮发挥重要作用。angll的阻 断剂如ace抑制剂和angll受体阻断剂，都己广泛应用于心衰的治疗。而近儿 年的研究发现，在rass系统屮，除了 aceangii轴外，述存在另一个轴，即 ace2-

3、 ang(l7)轴。其活性产物ang(l-7)可能发挥与angll相反的作用,抑制 心衰的形成。对这两个rass系统新成员的研究可以更全面地揭示心衰的发病 机理，并提示新的抗心衰药物作用靶点。1体内ang(l-7)的生成途径在体内血管紧张素原在肾素的作用下形成无活性的多肽ang i o ang i既可 以在ace的作用下形成angll, 乂可以在内肽酶(包括nep、pcp)的作用下形成ang(l-7),而ang ii也可以在一些酶的作用卜进一步生成ang(l-7)o此外， angl还可以在ace2的作用下先形成ang(l-9)131,再通过ang(l9)转化生成 ang(l-7)(见图l)o但

4、无论是内肽酶还是ace2,其对ang i的亲和性都弱于 ace,所以休内还是以ang ii的生成为主。最近还发现ang(l-7)为g蛋口偶联 受体mas的内源性配体。ang( 1-7)3过与mas相结合而发挥其各种生物学效应 161angiotensinogenat 1at图ireceptor mas肾素血管紧张素系统2. ace2对心脏的保护作用ace2是第一个被发现的ace的同源物，它是调节体内ang(l7)形成的重 要酶。研究显示，在很多心血管疾病发展过程中，ace2的表达量都发生变化 ，提示其在心脏功能的维持和调节中发挥重要作用。进一步对ace2基因缺失模型的研究结果也肯定了这一假设。

5、ace2基因定 向敲除的小鼠表现出了严重的心功能障碍，并伴有轻度的室壁变薄和心腔扩大,101o而另一个ace2基因敲除的小鼠模型虽然表现出正常的心功能和心脏形态 学特点，但这种小鼠在慢性心脏过负荷下更易诱导产生心肌肥大和心室扩张】。 另外发现，在这两个基因缺陷模型屮，angll水平都增高。并且在第一个模型屮, 若同时敲除ace则小鼠心功能不良的表现完全消失。在第二个模型中，若阻断 angll 1类受体at1r则可减轻心脏肥大等症状。这些结果说明ace2对心脏功 能的保护作用可能是通过抵抗ang ii的效应而实现的。ace2基因的过表达也可能对心衰的形成起到保护作用。心脏特异性过量表 达的大鼠可

6、以抵抗angll诱导的心肌肥大及纤维化问，从另一个角度证明ace2 在保护心脏功能方面所起到的作用。3.ang(l-7)对心脏的保护作用ang(l-7)有舒张血管的功能。大鼠输入小剂量的ang(l7)后平均动脉压明 显降低。外周阻力降低可减少心脏的后负荷，不仅使心肌耗氧量降低，而且 可因射血时间延长及射血速度加快，在每搏功不变的条件下增加心输出量，从而 改善心脏的泵血功能。正常人鼠短期给予ang(l-7)后发现其每博输出量及每分输 出量均增加u铁而长期给予左冠状动脉结扎诱导心衰的大鼠ang(l-7)可显著改善 其冠脉灌注及泵血功能。但局部高浓度的ang(l-7)也会对心脏有不利影响, 这可能与

7、nadph氧化酶的激活和去卬肾上腺素释放增加有关。ang(l-7)还可以通过不依赖血压调节的途径直接作用于心脏。ang(l-7)可以 抑制心脏的肥人及纤维化，从而改善心脏重构"1,而心脏重构是心衰形成过程 屮的重要环节i。研究显示，ang(l-7)可以抑制心房钠尿肽以及成纤维细胞生长 因子的表达。给予动物适量ang(l-7)可防止angll诱导的心脏纤维化。过 表达ang(l7)的转基因大鼠在异丙肾上腺素诱导下产生的心肌肥大也比正常大 鼠轻很多刖。另外，在ang(l-7)受体基因mas敲除的小鼠心脏内发现i型、iii 型胶原以及层粘连蛋白的表达量都显著壇高门2。这些都说明ang(l-

8、7)可通过抑制 心脏重构而起到抑制心力衰竭发展的作用。4. ang(l-7)的受体后信号转导通路口前对ang(l-7)与其受体mas结合后引发的细胞内信号转导机制的认识还不 是很清楚。有研究显示ang(l-7)nf通过pi3k依赖的akt磷酸化通路刺激一氧 化氮合成酶的磷酸化，进而通过一氧化氮的释放发挥其舒张外周血管的作用门引。ang(l-7)还可能通过抑制mapk信号通路直接抑制angll的受体后信号转导，从 而对抗angll收缩外周血管以及刺激心室重构等作用妙】。另外也有研究认为酪氨 酸激酶信号通路也可能参与其屮(见图2)o这些发现捉示ang(l7)的受体后 信号转导途径可能涉及多条通路，

9、并且可能存在细胞或组织特异性。5. ace2-ang(l-7)-mas轴在心衰治疗中的意义愈來愈多的证据显示，ace2-ang(l-7)-mas轴口j发挥拮抗ace- ang ii-at1r 轴的作用。对ace2-ang(l-7)-mas系统的研究提示很多治疗方法可通过扩大此 轴的作用而抑制心衰的发主、发展。现在己广泛应用于临床的心衰治疗药物ace 抑制剂、at1r阻断剂、盐皮质激素受体阻断剂等除去可抑制ace- ang ii-at 1r 轴外，都可通过另一途径，即增强心脏内ace2和ang(l-7)的作用来发挥疗效卩切。 如at1r选择性阻断剂可增加体内angll浓度，过多的angll无法与

10、受体结合， 则可被ace2代谢生成ang(l-7)而进一步发挥保护心脏的作用。盐皮质激素受体 阻断剂在拮抗醛固酮作用的同时还可增加ace2的活性。这些研究成果丰富了人 们对丁抗心衰药物作用机制的认识。对ace2-ang(l-7)-mas系统的研究也为新型抗心衰药物的设计提供了思路。 但0前对于这一系统的认识还不够充分，在致力于药物开发之前还冇许多问题需 要解决。比如：ace2同时为体内冠状病毒的受体，直接增加其表达或活性会不 会增加人体对病毒的易感性？ ang( 1 -7)与mas结合后究竞引发怎样的受体后信 号转导通路？另外，冇研究显示ang(l-7)与angll受体at1r也冇微弱亲和力，

11、 这一作用对于ang(l7)体内生物学效应的发挥有何影响？相信这方面研究的不 断深入会推动更多更冇效的抗心衰药物的发展，造福于广大心衰患者。参考文献1 reudelhuber tl. a place in our hearts for the lowly angiotensin 1-7 peptide? hypertension. 2006:47:811-815.2 ferreira aj, jacoby ba, araujo ca, et at the nonpeptide angiotensin-(l-7) receptor mas agonist ave0991 attenuates h

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