8 第八章 对氨基苯甲酸和酰苯胺类局麻药的分析

1、logo药物分析药物分析xiangnan university第八章第八章 对氨基苯甲酸酯和对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析酰苯胺类局麻药物的分析局麻药物的局麻药物的化学结构化学结构亲脂亲脂性芳性芳环环中间连接中间连接功能基团功能基团亲水性亲水性胺基胺基局麻药是一类能在局部可逆性地阻局麻药是一类能在局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物断感觉神经冲动发生与传导的药物亲脂亲脂性芳性芳环环中间连接中间连接功能基团功能基团亲水性亲水性胺基胺基对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类r1hnor2o对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯

2、甲酸酯类( (代表药物代表药物) )h2ncooc2h5苯佐卡因(benzocaine)h2ncooc2h4n(c2h5)2hcl盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类(代表药物)h2ncooc2h4n(c2h5)2hclcl盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaine hydrochloride)h3c(h2c)3hncooc2h4n(c2h5)2hcl盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类(代表药物)h

3、2nconhch2ch2n(c2h5)2hcl盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)盐酸普鲁卡因胺与盐酸普鲁卡因的化学盐酸普鲁卡因胺与盐酸普鲁卡因的化学结构仅存在羧酸酯与酰胺的差异结构仅存在羧酸酯与酰胺的差异,化学化学性质与本类药物很相似性质与本类药物很相似,因此一并讨论因此一并讨论酰胺类酰胺类抗心律失抗心律失常药常药亲脂亲脂性芳性芳环环中间连接中间连接功能基团功能基团亲水性亲水性胺基胺基酰苯胺酰苯胺nr1r3r4r2oh对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质二、酰苯胺类还有还有sciff碱反应碱反应,易氧化变色等易氧化变色等芳酰胺

4、水芳酰胺水解反应解反应三、主要理化性质 1、芳伯氨基或潜在的芳伯氨基 重氮化-偶合反应鉴别 亚硝酸钠滴定法测定含量对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质对氨基苯甲酸酯和酰苯胺的结构与性质三、主要理化性质 水解受光、热和水解受光、热和碱性条件的影响碱性条件的影响含有氮原子含有氮原子含有氮原子含有氮原子第二节 鉴别试验一、重氮化-偶合反应：芳伯氨 ar-nh2hclnano2oh-萘酚橙黄猩红色不是重氮化-偶合反应盐酸丁卡因不具有芳伯氨基，但含有不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应同样能与亚硝酸钠反应c4h9cooch2ch2n(ch3)2+ hno2

5、c4h9n-nocooch2ch2n(ch3)2+ h2o盐酸普鲁卡因和苯佐卡因 ch.p（2010）【鉴别】（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应取供试品约50mg，加稀盐酸1ml，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mol/l亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。二、与重金属离子反应1、盐酸利多卡因与铜盐反应呈蓝紫色与钴盐反应生成亮绿色细小沉淀第二节第二节 鉴别试验鉴别试验盐酸利多卡因与对氨基苯甲酸酯类药物的区别在过氧化氢的存在下能被氧化成羟肟酸，再与铁配位二、与重金属离子反应2、盐酸普鲁卡因胺2conhch2ch2n(c2h5)2+ h2o2nh2c

6、onch2ch2n(c2h5)2+ h2oohnh2conch2ch2n(c2h5)2+ fecl3oh3nh2conch2ch2n(c2h5)2+ 3hclo3fe酯键的水解，可以区酯键的水解，可以区分下述两种药物分下述两种药物五、吸收光谱特征1、uv：结构中均含有苯环盐酸布比卡因的鉴别：在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸光度分别为0.530.58与0.430.48.盐酸普鲁卡因胺片的鉴别：在280nm的波长处有最大吸收。2、ir适用于化学结构比较复杂、化学结构相互之间差别较小的药物的鉴别与区别。s-盐酸罗哌卡因：临床应用；r-盐酸罗哌卡因：心脏毒性较大；纯度检查：规定供试品r

7、-盐酸罗哌卡因的限量不得超过0.5%；盐酸罗哌卡因的光学纯度检查ce法whats means for ce?毛细管电泳系统组成单元毛细管电泳系统组成单元1. 分离通道毛细管；分离通道毛细管；2. 分离驱动力高压直流电分离驱动力高压直流电源；源；3. 毛细管控温装置；毛细管控温装置； 4. 检测器及工作站。检测器及工作站。毛细管电泳分离原理 对于带不同类电荷的分离对象，因其具有不同电荷而被分离。对于带同类电荷 的分离对象，因其具有不同的荷质比而被分离。可以用下图进行说明（电渗流反向的动态图）：mqv/v分析溶液配制背景电解质溶液；运行缓冲液；系统适用性溶液；供试品溶液；供试品稀释溶液；v毛细管冲

8、洗过程v电泳条件与系统适用性试验v实验步骤v电泳系统关闭盐酸罗哌卡因的光学纯度检查-ce法（一）亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物四、含量测定一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法22ar nclhn arar n n nh ar hcl 一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法3、指示终点的方法永停滴定法 chp2010永停滴定法原理终点前：无过量hno2 ，无电流；终点时：有过量hno2，有电流（使指针偏离零

9、永停在某一位置。1.什么是永停滴定法 2.永停滴定法的特点3.实验原理简介永停滴定法永停滴定法永停滴定法 永停滴定法又称死停滴定法（dead-stop titration）(死停终点法)，是把两个相同的铂电极（或者其他金属电极）插入滴定溶液中，在两个电极之间外加一小电压,观察滴定过程中通过两个电极间的电流突变，根据电流的变化情况确定滴定终点。 它是氧化还原滴定和电位分析的完美结合。 永停滴定法装置简单，准确度高，确定终点方法简便。 永停滴定法的特点铂铂铂铂（10200mv） 等 当 点iv碘 滴 定 硫 代 硫 酸 钠 的 滴 定 曲 线铂铂铂铂电流变化电流变化永停滴定法的原理 若溶液中同时存

10、在某氧化还原对的氧化型及其对应的还原型物质，在此溶液中插入铂电极，按照nernst方程式，铂电极将反映出i2/i-电对的电极电位。 022ln2irteefi铂铂铂铂（10200mv） i2 i-铂铂铂铂)()2(22)() 1 (2222正极阳极负极阴极：iei：iei 像像i2/i-这样的电对，于双铂电极构成这样的电对，于双铂电极构成电池，给一很小的外加电压时就能发生电电池，给一很小的外加电压时就能发生电解反应，称为解反应，称为可逆电对可逆电对。 若溶液的电对是若溶液的电对是s4o62-/s2o32- ,同样插同样插入两支铂电极，同样给一很小的外加电压，入两支铂电极，同样给一很小的外加电压

11、，但并没有电解反应发生，这种电对叫做但并没有电解反应发生，这种电对叫做 不可逆电对不可逆电对。 只有当两个铂电极之间的外加电压很只有当两个铂电极之间的外加电压很大时，由于发生其他电极反应才发生电解。大时，由于发生其他电极反应才发生电解。 电对的分类三部分1. 不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆2. 可逆滴定不可逆可逆滴定不可逆3. 可逆滴定可逆可逆滴定可逆铂铂铂铂（1015mv） 铂铂铂铂 na2s2o3 i2 在等当点前溶液中在等当点前溶液中存在存在i2及及i-离子，有电流离子，有电流通过两极，等当点后溶通过两极，等当点后溶液中只有液中只有s4o62-/s2o32-及及i-，无电解反应发生，无电解

12、反应发生，电流降到最低点并停滞电流降到最低点并停滞不动。滴定过程中的电不动。滴定过程中的电流变化如图所示。流变化如图所示。 等当点vi硫代硫酸钠滴定碘的滴定曲线不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆220264232222ln)(2)()2(22)() 1 (22iirteeososi：iei：iei滴定时化学反应正极阳极负极阴极(1)、（、（2）发生电解，则有电流通过。）发生电解，则有电流通过。电电流流的的大小大小取决于取决于浓度低浓度低的那个形态，当氧的那个形态，当氧化型和还原型的浓度相等时，电流最大。化型和还原型的浓度相等时，电流最大。 等当点vi硫代硫酸钠滴定碘的滴定

13、曲线铂铂铂铂na2s2o3铂铂铂铂等 当 点iv碘 滴 定 硫 代 硫 酸 钠 的 滴 定 曲 线i2在等当点前溶液中只在等当点前溶液中只有有s4o62-/s2o32-不可不可逆电对逆电对,虽然有外加虽然有外加电压，电极上也不能电压，电极上也不能发生电解反应。发生电解反应。 达到等当点并稍过量一达到等当点并稍过量一点点i2后，因溶液中存在后，因溶液中存在i2/i-可逆电对的两者，电可逆电对的两者，电极上发生电解反应，有极上发生电解反应，有电流通过电极，电流计电流通过电极，电流计发生偏转，说明达到终发生偏转，说明达到终点。点。 过等当点后随着过等当点后随着i2浓浓度的逐渐增加，电解度的逐渐增加，

14、电解点列也逐渐增大。滴点列也逐渐增大。滴定过程中的电流变化定过程中的电流变化情况如图所示。情况如图所示。 （1015mv） 可逆滴定不可逆可逆滴定不可逆铂铂铂铂fe2+铂铂铂铂 继续加入继续加入ge4+离子，离子，fe2+离子浓度离子浓度逐渐下降；电流逐渐下降；电流也逐渐下降；达到也逐渐下降；达到终点时电流降至最终点时电流降至最低点。加入过量的低点。加入过量的ge4+离子时，由于离子时，由于溶液中共存有溶液中共存有ge4+和和ge3+这一电对，这一电对，电流又开始上升。电流又开始上升。ge4+（1015mv） 可逆滴定可逆可逆滴定可逆开始滴定前溶液中只有开始滴定前溶液中只有fe2+离子，因无离

15、子，因无fe3+离离子存在，阴极上不可能子存在，阴极上不可能有还原反应发生，所以有还原反应发生，所以无电解反应发生，无电无电解反应发生，无电流通过。流通过。 当当ge4+离子不断滴入时，离子不断滴入时，fe3+离子不断增加，因离子不断增加，因fe3+/fe2+电对，电流不电对，电流不断增加；当断增加；当fe2+=fe3+时，电流达最大值；时，电流达最大值；等当点ivce4+离 子 滴 定 fe2+离 子 的 滴 定 曲 线永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法二、非水滴定法二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)弱碱性弱碱性注：滴

16、定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰指示剂：结晶紫指示剂：结晶紫指示剂：萘酚苯甲醇指示剂：萘酚苯甲醇盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因盐酸利多卡因侧链烃胺的叔胺氮侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸丁卡因加盐酸丁卡因加醋酐醋酐以突出终点以突出终点ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hcl +hg(ac)2ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hgcl222ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hacch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hclo4+hclo4盐酸利多卡因三、

17、三、uvuv注射用盐酸丁卡因的含量【含量测定】【含量测定】 取本品取本品1010瓶，分别加水溶解，并分别定量转移至瓶，分别加水溶解，并分别定量转移至250ml250ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸丁卡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每盐酸丁卡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含0.2mg0.2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各对照品溶液各3ml3ml，分别置于，分别置于100ml100ml量瓶中，加盐酸溶液（

18、量瓶中，加盐酸溶液（1-2001-200）5ml5ml与磷酸盐缓冲液（与磷酸盐缓冲液（ph 6.0ph 6.0）10ml10ml，用水稀释至刻度，摇匀，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外照紫外- -可见分光光度法，可见分光光度法，在在310nm310nm的波长处分别测定吸光度的波长处分别测定吸光度，计，计算每瓶的含量，求出平均含量，即得。算每瓶的含量，求出平均含量，即得。五、体内药物分析五、体内药物分析hpce研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因练习与思考练习与思考v1、具芳伯氨基或经水解生成芳伯氨基的药物可用亚硝酸钠滴定，其反应条件是va、适量强酸环境，加适量溴化钾，室温下进行vb、弱酸酸性环境，40以上加速进行vc、酸浓度高，反应完全，宜采用高浓度酸vd、酸度高反应加速，宜采用高酸度ve、酸性条件下，室温即可，避免副反应练习与思考练习与思考v2、下列药物中，能在碳酸钠试液中与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物的是va、盐酸利多卡因vb、盐酸普鲁卡因vc、盐酸丁卡因vd、对乙酰氨基