关于短肽特殊营养食品调研情况的初步汇报-中国保健协会

1、关于短肽特殊营养食品调研情况的初步汇报各位尊敬的公司领导：现将冃前对短肽特殊营养食品的初步调研情况和问题分析汇总如下，请审阅。一、市场概况营养支持被誉为20世纪与抗生素发展、麻醉学进步、重症监护和器官 移植并重的医学进展。在临床营养领域，通常以营养支持方式的不同而分为 肠内营养（en）和肠外营养（pn）。pn治疗是指通过静脉途径为机体提供 完全和充足的营养物质，en治疗则是指经口或鼻胃肠管及造屡管提供营养 物质至胃肠内。根据肠内营养剂的组成，可将其分为成分制剂（elemental diet en,也称为要素制剂）、非成分制剂（non-elemental diet en,也称为非要素制剂）、组

2、件制剂（module diet en）和疾病导向型制剂（diseases oriented diet en）等 四类121。其屮，成分（要素）制剂以氨基酸混合物或蛋白水解物（短肽，也 称为寡肽、低聚肽、小肽）为氮源，非成分制剂以整蛋白（主要有乳清蛋白、 酪蛋白、大豆蛋白等）为氮源，二者通常均为营养素完全制剂（也称全营养 制剂）。而组件制剂为营养素不完全制剂，是仅以某种或某类营养素为主的肠内营养制剂。我国临床营养治疗已有30多年的历史，目前临床营养治疗的理念已被国内医学界接受，并成为临床各种危重疾病治疗中必不可少的措施之一。自20世纪70年代以来，国际医学实践中，肠外营养（pn）和肠内营养（en

3、） 的应用比例已从pn制剂多于en制剂转变为en制剂逐渐多于pn制剂。2004 年，国家基本医保药品报销目录中将pn与en药都列入了报销范围（以往 只有pn药），临床营养药的应用将会得到进一步发展。目前在国内医院临床营养药物市场，由于观念问题及宣传教育等多种原 因，依然是pn制剂的应用大于en制剂，pn通常占了 80%以上市场份额， en只占有很小的市场份额。调查显示，在国内临床营养学术水平领先的北 京协和医院，en制剂也仅占25%左右的市场份额。但是en市场的增长是 令人瞩目的。据文献报道，20032006年南京地区24家样本陕院en制剂的销售金 额逐年增加，年均增幅达40%以上；而pn制剂

4、的应用比例有所下降，但仍 占营养制剂总销售金额的80%以上；en制剂应用大幅增长，2006年占营养 制剂总销售金额的22%o pn制剂的应用远大于en制剂，但en制剂的应用 呈快速增长态势，符合营养治疗中优先应用en的要求。南京24家医院20032006年en制剂和pn制剂的总销售金额统计/万元经过初步的市场调研，在目前医院临床肠内营养剂领域（含药品和食品、 保健食品）内，存在约30多个经常使用的产品品规，其中营养完全制剂（成 分制剂和非成分制剂之和）占97%以上，氮源为整蛋白的非成分制剂占84% 以上，处于统治地位。氮源为蛋白水解物（短肽）的营养补充剂种类较少， 临床上使用较广的是荷兰纽迪希

5、亚制药出品的药品百普力（混悬液）和百普 素（粉剂），此外有西安力邦临床营养公司出品的食品立适康（短肽型）（粉 剂）。全营养制剂与组件制剂1,3%37, 97%全营养型组件型成分制剂与非成分制剂32, 84%整蛋白型短肽型氨基酸型总体来看，在临床营养领域，目前仍以氮源为整蛋白形式的产品为主， 代表产品为能全力（混悬液）、能全素（粉剂）、安素（粉剂）、佳膳（粉剂） 等。根据文献报道，2006年南京地区24家样本医院销售金额排名前5位 的肠内营养产品屮，以百普力为代表的短肽型产品和以能全力为代表的整蛋 白型产品应用之比为1:2.5 o2006年南京24家医院en制剂销售金额排名 en混悬液（tpf,

6、能全力）en混悬液（sp,右普力）赖氨酸及维生素b族口 en乳剂（瑞素） en乳剂（瑞代）口其他中国居民膳食营养素参考摄入量（dris）（中国营养学会制定，卫生部发布，2007）年龄能量 energy#蛋白质protein脂肪占能量 百分比fat energy/%rni /mjrni /kcalrni /g男m女f男m女f男m女f18 50体力活动pal人轻 light10.038.8024002100756520-30中 moderate11.299.6227002300807020-30重 heavy13.3811.3032002700908020-30孕妇 preganant women

7、+ 0.84+ 200+5,+15，+20-30乳母 lactating mothers+ 2.09+ 500+ 2020-30以完全替代膳食（日补充80g蛋白）的标准计算，整蛋白全营养型日均 治疗成木在70200元/天之间（瑞代除外），短肽全营养型在230411元/天 之间。短肽全营养型产品为预消化型肠内营养制剂，日治疗费用为相应整蛋 白型产品的23倍。肠内全营养制剂日均治疗费用 元/天（80g蛋白摄入）佳膳纤维 安素 立适康短肽型 立适康营养流食 （粉剂） 瑞代在氮源为短肽形式的肠内全营养产品中，以替代膳食（日补充80g蛋白） 为标准计算在231412元/天之间。相同配方不同剂型的百普力（

8、混悬液）较 百普素（粉剂）贵31%,相同剂型不同配方的百普素（乳清蛋白肽）较立适 康短肽型（酪蛋白肽）贵36%o液体剂型较粉剂贵、乳清蛋白制剂较酪蛋白 和大豆蛋口制剂贵是肠内营养制剂的普遍情况。肠内全营养制剂（短肽形式氮源）日均治疗费用元/天（80g蛋白摄入）23 l0立适康（短肽型）百普力411.6314.4百普素市场分析100200300400500一项在2004年进行的而向参加北京pn与en年会和pn/en学习班的 临床医生和国内有关临床营养专家（北京肠内外营养学会委员、黎介寿院士等） 的调研结果显示，目前在国内临床领域，营养支持已经广泛应用于临床各 科室诸多疾病，但注重en的医师仅占2

9、5.8%o究其原因，83.9%的医牛认为 对en的新概念和技术进展了解不够；其次主要原因是医保具体支付政策和 医院运营经济政策的问题。该项调研提示，87.1%的被调查医生认为其所在医院的普外科应用了营 养药，67.7%的被调查医生认为其所在医院的消化内科应用了营养药，56.5% 的被调查医生认为其所在医院的胸外科应用了营养药；对于肿瘤科，则有 46.5%的戻生认为其所在医院的肿瘤科应用了营养药。应用最多的是普外科、 消化内科和胸外科，应用最少的是中医和皮肤，分别只有6.5%和3.2%o营养药利用频度高的前20位临床科室a科科科内科科科科科科科科科科科科科科科 ic染喉外管产液病泌内儿骨诊伤瘤外

10、内外内外 传鼻尿血妇血年分病 急烧肿经经胸化普oo.o 70 o 60. o 50. o 40 o. 30. o 20.o80.o90.营养药应用疾病分析结果提示：目前很多疾病的治疗过程中都应用了营 养药，其中应用最多的是肿瘤（包括胃癌、肠癌和食管癌）疾病和胃肠手术, 分别有71.1%和38.7%的被调查医生认为在这些疾病治疗过程中应用了营养 药；其次有38.0%和21.0%的被调查医牛认为在胰腺和肠痿疾病治疗过程中应用了营养药；应用最少的是普通肠炎等疾病，仅有3.2%的被调查医生应用 营养药治疗该病。营养药应用的前20位疾病分布o40o5.3o30.o5.2o20.o5.o5.炎血合病术迷染

11、儿肝良伤伤癌阻癌癌痿瘤病术a 肠出综疾手昏感牛及不烧创管梗肠胃肠肿疾手 通脑肠重大重新癌养发食肠 腺肠 普短危 严肝营多 胰胃临床医师对营养药的选择未选择11.3%en25.8%营养药的选择分析结果显示：选择以pn药使用为主的医生占62.9%,注重en药使用的医生仅占25.8% （未应答率为11.3%）。肠内营养药的使用品种在en药的品种选择方而，能全力、瑞素和安素的使用占到了绝对优势 （均有37%以上的医生选择），而瑞高和百普力选择的比例较小（只有不到 12%的医生选择）。临床营养药合理应用的主要问题之一是en药的应用比例过低。在影响 en药合理应用的因素调查中，绝大多数医师认为“对肠内营养

12、药新概念和 技术的了解程度不够”是最主要的因素。影响en临床应用的内素京其它因素（包括肠内营养药品合理收费、病人经济承受能力、患者的认知程度及口味等）三、关于市场营销中可能遇到的几个问题的简要分析1、市场规模如前所述，口前国内临床营养制剂市场屮，尽管en制剂的增速很快，但较pn制剂的市场规模仍然偏小。而口由于短肽型成分制剂产品的价格等因素，应 用范围和适应症远小于整蛋白型非成分制剂。欧洲肠外和肠内营养学会（espen） 的治疗指南屮指出，选用en制剂的结构式途径屮，首要考虑的是患者的胃肠 道功能是否正常，如果正常，选用整蛋白配方，如果不正常，选用半要素或要素 配方。中华医学会肠外肠内营养学分会

13、（cspen）制定的临床治疗指南一一肠 外肠内营养学分册（2006版）中亦有类似的论述。可见，目前临床营养学术界 的学术观点仍以整蛋白配方的en制剂为应用主体，整蛋白产品的选择而较宽， 有普通配方产品也有疾病导向型产品，辅以几个半要素en制剂（百普力、百普 素）和要素en制剂（维沃），基本可满足临床医师对en制剂的需求。短肽配方产品在临床推广中，如果要占领整蛋白制剂的市场，势必要从学术 上向临床医师充分说明应用短肽配方产品的必要性和临床收益。虽然目前已经有 一些证据证明以短肽为氮源的en制剂对于胰酶缺乏的急性重症胰腺炎、胃肠痿、 消化道恶性肿瘤患者的营养补充有积极意义，但由于这些疾病在整个临床

14、营养市 场的比例有限，加之价格等因素影响，限制了以短肽为氮源的半要素配方en制 剂的大规模临床应用。espen治疗指南选用含不溶性纤维的配方选用标准配方2、药物经济学如前所述，fl前的临床en市场，整蛋白全营养en制剂的日治疗费用基本 上在200元以内，短肽全营养en制剂的治疗费用在412元以内，最便宜的仅 200余元（以上均以日摄入80g蛋白为基准计算）。同仁堂短肽临床特殊营养食 品是组件型en制剂（全营养剂型除外），营养成分包括短肽形式蛋白（海洋胶 原肽、海洋骨原肽）、可溶性膳食纤维（低聚界麦芽糖）、维生素、矿物质，并辅 以“药食同源”的各种天然中药植物提取物，产品差异性强，目前市场上没有

15、同 类产品，市场上现有产品的销售价格不能作为同仁堂临床营养食品的定价依据， 只能作为定价参考。按照研发部门提供的建议零售价和产品配方表，以每日服用2次，每次1袋 的剂量计算h治疗费用和h摄入蛋白量如下图所示：同仁堂短肽特殊营养食品日治疗费用与日蛋白摄入量日治疗费用.1 1蛋白摄入元/dg/d临床医师提示，在实际临床应用中，全营养产品可以作为含蛋白质、维生素、 矿物质等营养素的补充剂配合膳食来使用（排除因某些特殊疾病因素不能应用配 方中某些营养素的患者），而且基木上遵循了从全量pn营养ten/pn联用t全量 en营养ten/膳食复合t正常进食的治疗原则。espen的治疗指南中也指出， 尽管目前特

16、殊配方的en制剂（例如在配方里增加精氨酸、核昔酸等营养素以期 增强患者的机体免疫力）在临床有一定的应用，但仍缺乏足够的证据支持。所以, 以全营养en制剂作为膳食替代和膳食补充在临床上的应用非常普遍，组件型en制剂和全营养en制剂不可避免存在比较和竞争关系。临床医师和患者选用 全营养产品还是组件型产品，价格是其考量的一个因素。常见的临床en制剂（含 药品和食品）按补充摄入每lg蛋白为基准计算治疗费用如下图所示：en制剂每摄入1 g蛋白的治疗费用元/每lg蛋白数据显示，如果以补充蛋白为目的，“同仁堂短肽临床特殊营养食品”的治疗费用在4.66.5元/g蛋白之间，远高出大多数在临床营养领域应用的整蛋白

17、配方制剂，较同为短肽配方粉剂的“百普素”贵18%66%,较“立适康短肽型”贵59%124%,仅比短肽配方混悬液剂型的“百普力”便宜，有的特殊疾病配方还略贵。同仁堂短肽特殊营养食品与其他产品的价格比较由此可见，如果将同仁堂短肽特殊临床营养食品定位于同现有的临床营养 en制剂竞争的话，将面临日治疗费用较高的局面。从消费心理学的角度分析， 除了可以对消费者群体强化“优质优价”的消费心理，突出同仁堂品牌价值，获 得医师和消费者信赖之外，还必须提供令临床医师信服的学术证据，以证明在补 充摄入等量蛋白之外，使用同仁堂短肽特殊营养食品可以使病人获得附加的收 益。例如：1、更佳的口感和患者依从性比乳清蛋口肽和

18、酪蛋口肽的口感要好2、更合乎生理的渗透压和更低的并发症发生率（例如高渗性腹泻）较其他短肽产品（400以上的渗透压）更接近牛理渗透压（313）3、更优秀的蛋白质吸收率和更高的生物价评价蛋白质的一个重要参数是生物价bv,目前普遍认为乳清蛋白的bv 为104,为所有蛋白屮最高的。要达到“以少量胜多量”、“少而精”、更佳的 肝肾保护等概念的推广，在面对乳清蛋白肽和酪蛋白肽这两个竞争对手的吋 候，更优秀的吸收率和更高的bv似乎是唯一的制胜途径。4、抗癌、抗氧化、调节血脂、增强免疫力等功能性附加收益需要临床研究证据5、缩短病人康复期、提高医院病床周转率需要临床研究证据。6、“药食同源”天然中药植物提取物的

19、功效7、水溶性膳食纤维(低聚异麦芽糖)配方对加快肠道功能恢复的附加收益另外为配合临床推广，可能还需要补充说明以下几个细节：1、除短肽外，组方里其他的蛋白形式以“术后”产品为例，配方表节选如下营养成分每包平均含量能量（kcal/kj）32/134蛋白质(g)4.6短肽(g)4.2脂肪(g)0.0饱和脂肪酸(g)0.0胆固醇(mg)0碳水化合物(g)6.2膳食纤维(g)6.0由于每包净含量为12.0g,所以可以认为蛋白质含量为4.6g,碳水化合 物为6.2g,维牛素和矿物质和其他辅料为1.2g。那么，说明产品中的蛋白质 并不是100%短肽形式存在，另外存在0.4g的非短肽蛋白，是整蛋白还是游 离氨

20、基酸，如为整蛋白是何种蛋白，碳水化合物6.2g与膳食纤维6.0g也存 在同样的问题。临床医师对此类信息非常敬感，必须提供权威且详尽的检测 报告。2、短肽的吸收途径和机理传统理论认为，蛋白质是一种物种特异性很强的大分子物质，一切外源 性的蛋白质进入动物的消化道都会被逐级水解(在各种消化酶的作用下)为 游离氨基酸，被小肠粘膜细胞刷状缘吸收进入门静脉，到达肝脏合成自身蛋 白质。现代医学研究发现，绝大多数二肽和三肽也可以肓接被小肠上皮细胞刷 状缘吸收，但是否完全(完整)吸收存在争议。肠内营养（第二版）里写到：现已知小肠除具有游离氨基酸运输体 系外，其粘膜细胞的刷状缘上还存在二肽和三肽的转运系统，低聚肽

21、经刷状 缘上的肽酶水解为氨基酸后入血。有研究指出，在肠道中限制吸收的最主要的阻碍可能是刷状缘膜上的肽 酶和肠上皮细胞细胞质中的酶。在肠道刷状缘膜上的外肽酶与内肽酶能够将 胃蛋口酶和胰酶产生的寡肽和蛋口质片段酶解成氨基酸，二肽或三肽。对于 四肽或以上的肽，在刷状缘膜超过90%被水解，三肽10%60%,而二肽是 10%f71o选择性降解三肽的肽酶位于刷状缘膜，二肽较容易通过这个膜，却 容易被细胞质中的酶降解。肠上皮细胞内含有最丰富的水解小肽的肽酶，这 些酶主要作用于二肽，对三肽也有一定作用。有幸逃过一劫的短肽分子， 从小肠绒毛细胞安全通过血液循环系统，经肝门静脉到达肝脏，正常情形下 会被此器官有效

22、地去除，最后进入系统循环的肽已经所剩无几。肝脏细胞吸 收肽的机制与小肠绒毛细胞雷同，会有胞外酶水解作用，然后有两条吸收途 径：囊泡和非囊泡途径，前者经内吞作用，囊泡与溶酶体系结合，肽被其中 的水解酶分解；后者经载体调节运输后，细胞质中的酶进行代谢分解。虽然 如此，肝脏的分泌作用也能够以外分泌作用或载体调节运输，将完整的和代 谢的肽分泌至胆囊，胆囊细胞会将胆汁的肽再吸收。如果再吸收作用完成， 胆汁分泌至十二指肠，进入犬肠形成粪便或者经过小肠再吸收至血液，这个 肝脏清除作用、胆汁分泌、小肠再吸收的循环称为肠肝循环。目前的研究 认为，小肽比大肽、l型比d型、中性比酸、碱性肽更易吸收。二肽和三肽 能完

23、整的吸收，但三肽以上的寡肽是否能完整吸收述存在争议，有研究指出, 肠道对于大于三肽的寡肽的吸收慢于二肽、三肽；摄入肠道大三肽以上的寡 肽，在肠道内进一步水解为二、三肽后才能被动物吸收利用。但也有研究 发现四肽、五肽甚至六肽都能被吸收。肽在人体内的吸收会遭遇层层的理化 及生理上的障碍，包括肠道内壁的黏液、肠腔、刷状缘膜、绒毛细胞和肝脏。 在体外研究中具有某种生理活性的生物活性肽，耍能够被人体有效利用，必 须考虑针对肽本身的结构、大小，所要产生效应的目标位置，使用不同的方 法帮助肽安全传输。目前，在克服渗透障碍和酶障方面虽取得了一些成绩， 但尚无突破性进展。特别的，多肽（寡肽）的肝清除问题尚未得到

24、足够的重 视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关系将有助于实现多肽（寡肽）口 服给药。一般而言，如果蛋白质、肽在消化道和肝脏经过多级降解失去空间构型 和分子结构，最后从肝脏以游离氨基的形式进入全身血液循环，所谓牛理活 性也就无从谈起，可能也就是其降解产生的游离氨基酸的生理活性，对一个 消化和吸收功能健全的人而言，补充肽和整蛋白分子的效果很可能几乎是一 致的。对于一个在学术上存在争议的问题，如果需要得到足够多临床医师的 认可和支持，需要提供足够权威学术论文和研究综述支持。目前能检索到的 中文论文，对肽的吸收机理特别是肽的肝清除和肝肠循环问题大都语焉不详 或者互相引证，如果要在临床医师中推广口服给

25、药方式“活性肽”的概念， 可能需要提供更权威和充分的证据支持。3、产品功能性临床实验的循证医学证据和论文目前获得的关于海洋活性肽的功能性证据以动物实验证据为主，如果要 获得临床医师的普遍认可，按照目前循证医学发展的要求和以往的医院临床 推广经验，临床医师往往会要求提供按照牛津大学循证更学中心制定的证据 级别（oxford centre for evidence-based medicine levels of evidence）或按照 其他权威机构证据评价方案评价的证据。cebm要求证据来源从动物实验转 化为临床试验。临床治疗研究依据按质量及可靠程度可分为5级（可靠性依 次降低）。一级：按照特

26、定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试 验（randomized controlled trail, rct）后作的系统评价（systematic review, sr 或 meta分析）；二级：单个的样本量足够的rct的结果；以上2种依据可靠性 最高。三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究。四级：无对照的系列 病例观察。五级：专家意见。在治疗方面，国际公认rct和rct的系统评 价结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）。但在没有 这些金标准的情况下其他非随机对照试验的临床研究及其sr也可作为参考 依据但可靠性降低。非治疗性的研究依据（病因，诊断和预后等）则不一定 强

27、调随机对照试验。4、海洋活性肽相对乳蛋白肽、大豆肽、玉米肽的优势和独特功能目前国内外对多肽（广义上也包括寡肽）产品的研究热情方兴未艾，各 类肽类营养产品层出不穷，例如武汉九生堂生物工程有限公司推出的多种肽 类健康食品，形成了酶解卵蛋白肽、大豆蛋白肽、苦瓜肽、虫草肽、燕窝肽、 鲍鱼肽等高中低档产品齐全的肽类健康食品。产品发明人邹教授发表了很多 关于大豆蛋白肽、卵蛋白肽等的功能性论述w 邹远东教授特别指出，：“大 豆多肽”具有调节血脂，降低胆i古i醇、廿油酸酯，降低血液粘稠度，改善血 管通透性，清除血管斑块，软化血管，降低血压，防止血栓和心脏病的功能, 具有明显的减肥作用、具有低过敏原性、具有促进

28、钙及微量元素作用、具有 增强运动员体能的作用。很多研究也指岀，乳蛋白肽、大豆肽、玉米肽也具 有一定的生理性功能，比如抗氧化延缓衰老u2】、促进钙的吸收、降血压 作用（ace抑制肽）网、降血脂和胆|古|醇问、护肝、增强免疫等。同仁堂短肽营养食品在临床推广过程中，只要生理活性肽的概念被临床 医师和消费者广泛认可，竞争产品（百普力和百普素是乳清蛋白肽，立适康 短肽型是酪蛋白肽，九生堂的大豆蛋白肽产品等）极有可能提出相同的理论 和证据支持跟进。为此，必须提出有力证据突出海洋活性肽与其他蛋白肽的 差界化优势，强调海洋活性肽的更符合人体生理特点的营养作用和生理调节 作用。5、孕产妇在怀孕及哺乳期间是否可以

29、服用可能需要提供支持性资料6、配方中某些中药成分是否会对某些身体虚弱的患者产生不良反应一个医药销售人员在向临床i矢师和特别是医学专家推广产品的时候，必须做好 充分的学术准备，以应对可能的质疑和“刁难”。一切模棱两可的证据和观点都会授 人以柄成为医师提出异议的借口。如果某个观点冃前还没有足够的证据来支持，在 向临床医师推广的吋候要特别注意策略，以免招致医师的反感和抵触。以上情况汇报和问题汇总，由于时间仓促和水平有限，难免岀现错误和疏漏的 地方，不当之处敬请谅解，请领导和专家不吝赐教！参考文献1秦利荣等，南京地区24家医院20032006年肠内营养和肠外营养制剂应用分析.中国药房,2007,(18)17:1312-13132蒋朱明等，肠内营养.人民卫生出版社,北京,2004, 199-200 刘洋等，肠外营养与肠内营养药临床应用的现状分析.中国医药导刊,2006, (8)6:459-4624 lubos sobotka,蔡威译，临床营养基础一一欧洲肠外和肠内营养学会继续教育专用课本(第3 版).复旦大学岀版社，上海,2007,214-21551吴国豪，实用临床营养学.复旦大