树突细胞在胃癌免疫治疗中探究进展VIP

1、树突细胞在胃癌免疫治疗中探究进展摘要：胃癌是影响人类健康和死亡主要的恶性肿瘤之一，尤其是晚期胃癌,生存质量低，预后差，化疗仍是治疗晚期胃癌的主要途径。随着肿瘤分子生物学技术的兴起, 大量基于树突细胞(dendritic cells , dcs)的研究给恶 性肿瘤患者带来一线希望，本文将对树突细胞为主的免疫治 疗在有关胃癌研究进展做一简要综述。关键词：树突细胞；胃癌；免疫治疗胃癌是第4大常见肿瘤，第2大死亡率的肿瘤，占世界范围中所有肿瘤的10.4%lo胃癌在某些特定的地区发病率 很高，尤其是中国，东欧，日本2。尽管医学水平不断提 高，但胃癌的5年生存率依然很低，约20%25%3-6。手 术不可切

2、除的晚期胃癌预后更差，即使应用最有效的化疗方 案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通过肿瘤分子生 物学找到一种新的治疗途径。如应用表皮生长因子受体抑制 剂，血管内皮因子抑制剂7,细胞凋亡促进剂8,特殊的 免疫疗法9等。现主要介绍树突细胞为基础的免疫治疗。1树突细胞的功能树突细胞最开始是在1973年被steinman和他的同伴发 现，他因此获得了 2011的诺贝尔奖。他通过一系列t细胞 对细胞表面物质的反应的实验证实树突细胞的存在。在肿瘤 免疫过程中树突细胞的提呈作用在细胞免疫应答中起了核 心作用。树突细胞是最有效的专职性抗原提呈细胞，起着刺激细 胞毒性t细胞(cytotoxic t cell

3、, tc)和辅助性t细胞 (helper t cell, th)的增殖。目前肿瘤抗原多以多肽形 式与mhc分子结合形成复合物存在于细胞表面，而t细胞识 别的是mhc分子提呈的抗原多肽，树突细胞具有极强的抗原 摄取、加工和处理能力，高表达mhci和mhcii类分子，是 能直接激活初始t细胞的apc (抗原提呈细胞)。跟据de的 来源，可将其分为骨髓来源dc和类浆细胞dc两类。未成熟 dc常位于抗原易于入侵部位，如肠黏膜，它们能够特异性捕 获抗原，但缺乏激活t细胞的能力等。随着dc逐渐分化成 熟，它们伸出许多树突样或伪足样突起，渐渐移至外周淋巴 器官，发挥抗原呈递作用，并与抗原特异性t细胞相互作用

4、 而启动免疫反应。树突细胞在抗肿瘤防御作用已得到公认。2树突细胞与胃癌的关系一般来说，人体肿瘤微环境中的dc及肿瘤浸润dc(tidc) 的数量、功能与肿瘤的预后呈正相关。ishigami等检测了胃 癌患者肿瘤组织中tidc的表达，结果显示：dc浸润程度与 患者远处淋巴结和腹腔转移以及病情恶化程度呈负相关。对 某些实体瘤内的dc浸润程度研究亦证明tidc数量愈多，则 患者预后愈好。所以，tidc在肿瘤的免疫激活与免疫耐受中 均有一定作用。一些研究表明树突细胞含量高的肿瘤患者较 那些树突细胞含量低的患者出现淋巴结转移，淋巴结侵犯几 率更小，5年生存率（78%）更高。此类现象也在其他文献 中得到证实

5、。还有研究表明少量树突细胞通过psk和免疫疗 法能提高那些可切除的晚期肿瘤的五年生存率。大多数肿瘤组织中dc的含量有限，且多数处于未激活 状态，这与肿瘤产生的细胞因子对dc的影响有关。例如： tnf a抑制dc对特异性ctl细胞的激活；血管内皮生长因 子（vegf）抑制dc前体分化发育为成熟的dc； il 一 10抑 制dc表达刺激分子7。总之，在肿瘤组织内，肿瘤细胞可 以通过释放免疫抑制因子造成dc的功能缺陷，使其无法有 效的呈递抗原，这也对t细胞的活化及其功能均有一定抑制 作用。3有关树突细胞相关胃癌的研究目前大量研究通过延长树突细胞的寿命或者增加树突 细胞的数量抑制胃癌细胞生长，达到治疗

6、胃癌的目的。很多 体外实验证实树突细胞有效抗肿瘤作用。song等人将载有 4-1bbl基因的胃癌细胞rna转染到dc细胞疫苗内注入老鼠 的胃癌细胞内，结果表明将载有4-1bbl基因的胃癌细胞 rna转染到dc细胞疫苗比单纯的dc疫苗有更高的肿瘤细胞 杀死率，结果表明通过促进t细胞增殖，及分泌il-12和 ifn- y ,能更好的杀死肿瘤细胞。sun等人把fg-cc基因的 小干扰 rna (small interfering rna, sirna)转染到由胃 癌溶解产物(溶解fg-cc-sirna组)刺激的dcs, fg-cc-sirna 将阻塞fg_cc循环，并可在tim_l和tim-4之间的

7、交互中起 到重要的作用。结果显示：已经证实1 ysate-fg-cc-sirna在 调节t1/t2细胞平衡中起了很重要作用。通过小鼠皮下注射fg-cc-sirna及肿瘤抗原转染的dc细胞，结果表明这些修饰 的dc细胞能明显抑制肿瘤细胞的生长。ananiev j,等人研 究为了证明cdla和cd83阳性的肿瘤浸润树突细胞(tidcs)s3与胃癌组织tgf-0 1表达之间的关系，及对判断胃癌患者的 预后，共研究5 5例cd 1 a和cd8 3阳性患者肿瘤细胞内tgf- 0 1 的表达，结果表明55例中tgf-b 1的表达为76. 4%,研究表 明对于可切除的胃癌患者，肿瘤浸润树突细胞的级别及 tg

8、f-b 1的表达成为反映胃癌预后的重要指标okashimuras, 等人证实cd83 ( + )树突细胞及foxp3 ( + )调节细胞的 密度对胃癌的预后有很重要的意义，原发病灶中cd83 ( + ) 树突细胞密度越低或foxp3 ( + )调节细胞密度越高，则患者 预后越差。tanakah,等人表明tgf b (转化生长因子)信 号抑制剂，sb-431542能够促进树突细胞的成熟，产生抗肿 瘤作用。sun hw (27)等在体外实验证实载有ced-3和 ced-4-sirna的疫苗能够延长树突细胞的生存时间，从而成 为一种治疗胃癌的有效途径。4胃癌相关树突细胞疫苗临床研究树突细胞疫苗治疗恶

9、性肿瘤是一种有效，无毒，方便的 治疗手段，在治疗黑色素瘤临床研究中取得不错的效果，但 是针对胃癌的临床研究很少。sadanaga n等通过患者hla (人类白细胞抗原)单体型(hla-a2 or a24)产生了一种 被age-3的抗原肽脉冲负载的离体的树突细胞。给予12例胃肠道肿瘤患者(6例胃癌，3例食管癌，3例结肠癌)age-3 的抗原肽脉冲dc治疗，1次/3w,共治疗4次。所有的人均 未出现毒性副反应。4例患者体力状态得到恢复，7例患者 的肿瘤标志物数量减少，3例患者的影像学肿瘤体积缩小。kone等人发现，9例复发的或者不可切除的且her-2/neu阳 性的胃癌患者，接受her-2/neu

10、肽负载dc细胞的疫苗治疗 的，4例每隔2w接受her-2 (p369)负载dc细胞疫苗， 在锁骨上区皮内注射，结果表明，1例患者的肿瘤标志物(cea or ca19-9)下降。2例患者的肿瘤体积缩小超过50%, 2例均有上述两个改变。这些疫苗被证实很安全，没有明显 的毒副反应。我们还需要做大量的临床研究来证明树突细胞 疫苗治疗胃癌的疗效。5展望随着对dc细胞研究的进一步深入，以dc细胞为基础的 免疫疗法已经取得了长足的进步，dc疫苗的基础研究也越来 越成熟。但是随着树突细胞分子免疫治疗的兴起，dc的某些 负面影响尚不明确(例如：由于dc具有潜在的分化缺陷，所以在机体的某些肿瘤刺激因子作用下容易

11、造成机体dc的 免疫耐受）。但是，有理由相信在不久的将来，肿瘤的免疫 治疗一定会实现多方法和多层面的相互结合，并且以dc为 基础的肿瘤免疫治疗方法也一定会成为胃癌治疗领域的一个新的发展方向。参考文献：1d. m. parkin,international variation,oncogene, vol. 23, no.38, pp. 6329-6340,2004.2 h. w. bruckner, d. w. kufe, r. e. pollock,and r. r. weichselbaum, cancer medicine, ontario,canda, 2003.3 d. cunning

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