动脉粥样硬化血脂干预策略探索发归

1、动脉粥样硬化血脂干预策略动脉粥样硬化血脂干预策略 探索、发现、回归探索、发现、回归武警广西总队医院心内科武警广西总队医院心内科洪绍彩洪绍彩时间人物事件1904felix marchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908a.i. ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910adolf windaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913nikolai n.anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变nikolai n. anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记早期动脉粥样硬化认识大事记tex heart inst j. 2006; 3

2、3(4): 417423 动脉粥样硬化的探索之路动脉粥样硬化的探索之路100100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系以ldl-c为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞单核细胞ldl-c粘附分子粘附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的ldl-c斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞crplibby p. circulation. 2001;104:365-372; ross r. n engl j med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓斑块不稳定和血栓形成形成氧化氧化炎症反应炎症反应内皮功能不良内皮功能不良crp=c-reactiv

3、e protein; ldl-c=low-density lipoprotein cholesterol.n遗传与环境因素相互作用的结果n血管内皮损伤为始动环节nldl为必备条件n炎症参与全过程kastelein jp. atherosclerosis 1999;143(suppl1):s17s21.larosa jc, et al. n engl j med. 2005;352:1425-1435 大量研究证实： ldl-c是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标 针对特定的高危患者群，使他汀应用范针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛围更广泛 acs，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高

4、血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944s 1995woscops1996care1998afcaps/texcapslipid2001miracl2002hpsprosperallhat llt2003ascot-lla2004prove italliancecardsa to z2005tntideal 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了

5、更积极的他汀治疗能进一步获益20062006sparcl 证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，他汀，14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位他汀是动脉粥样硬化防治的基石他汀是动脉粥样硬化防治的基石减少主要冠脉事件和卒中减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低总死亡率降低总死亡率topol ej ，2004 新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。topol ej. n engl j med , 2004: apr

6、il 8；350：1562-15642008的血脂学的血脂学探索探索l 降低降低ldl-c的新途径：依哲麦布？的新途径：依哲麦布？lenhance： lseas：l 抗动脉粥样硬化的新靶点：抗动脉粥样硬化的新靶点：hs-crpljupiterenhance study:家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀enhance：依折麦布：依折麦布+辛伐他汀对动脉辛伐他汀对动脉粥样硬化进程的影响粥样硬化进程的影响n 研究设计：随机、双盲、平行组研究随访随访2年年辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日+依折麦布依折麦布10mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg/

7、日日+安慰剂安慰剂kastelein jjp, et al. n engl j med 2008;358:1431-43.主要终点：主要终点：2年后内膜中膜厚度年后内膜中膜厚度(imt)的平均变化值的平均变化值家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者（n=720）enhance：依折麦布：依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低辛伐他汀尽管能显著降低ldl-c，但主要终点无额外获益，但主要终点无额外获益john j.p. kastelein et al. n engl j med 2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月月颈动脉颈动脉imt

8、平均改变平均改变(mm)辛伐他汀辛伐他汀 /依折麦布依折麦布辛伐他汀辛伐他汀ldl-c降低幅度：降低幅度：依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀 vs. 辛伐他汀辛伐他汀 58% vs. 41%，p0.010.0111 mm vs. 0.0058 mm，p=0.29无显著性差异无显著性差异 “在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低ldl-c和和crp，但两组间，但两组间imt的改变无显著性差异。的改变无显著性差异。”enhance：结论：结论b

9、rown bg, et al. n engl j med 2008;358(14):1504-1507 .什么应该受到质疑？什么应该受到质疑？降降ldl-c “lower is better”？or 依折麦布？依折麦布？新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志同期述评，同期述评，探讨探讨ehance研究的意义研究的意义enhance研究结果的启示研究结果的启示n 一一: enhance不具备替代终点成立的关键条不具备替代终点成立的关键条件件:斑块的进展或消退，富含脂质的粥样斑块，斑块的进展或消退，富含脂质的粥样斑块，与与asap比比,内膜厚度内膜厚度,接受他汀治疗接受他汀治疗 n 二二:设计失败的试验

10、设计失败的试验,而非选择了失败的药物而非选择了失败的药物:是一是一项设计失误所致的失败研究项设计失误所致的失败研究, cimt反映的不是典型的动脉粥样硬化反映的不是典型的动脉粥样硬化,而是动脉硬化而是动脉硬化. n 三三: enhance研究的终点是影像学结果而并研究的终点是影像学结果而并非临床转归。非临床转归。n 四：在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗四：在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石动脉粥样硬化的基石,他汀作为一线治疗，可他汀作为一线治疗，可应用至其可能的最大剂量应用至其可能的最大剂量seas:辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者的应用辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄

11、患者的应用主要终点： 与安慰剂相比，依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg降低主要心血管事件风险的疗效1873 例患者例患者男性和女性男性和女性,年龄在年龄在45到到85岁之间岁之间主动脉狭窄主动脉狭窄ldl-c 70 mg/dl, crp 2 mg/lldl-c 2 mg/l随随 访访 时时 间间 ( (年年) )ldl-c 70 mg/dl, crp 2 mg/lldl-c 70 mg/dl, crp 2 mg/l0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10ldl-c 70 mg/

12、dl, crp 1 mg/lldl-c 70 mg/dl, crp 1 mg/lridker et al. nejm 2005; 352:20-28 100%prove it进一步分析同时显示：进一步分析同时显示：立普妥组立普妥组44%患者实现了患者实现了ldl-c和和crp双达标双达标ridker pm ,et al.jacc. 2005;45:1844-1848ldl-c70mg/dl，crp2mg/lldl-c70mg/dl，crp2mg/lldl-c70mg/dl，crp2mg/lldl-c70mg/dl，crp5uln安慰剂安慰剂立普妥立普妥安慰剂安慰剂立普妥立普妥010203040

13、ck-mb（）（）010203040tni（）（）ck-mb肌钙蛋白肌钙蛋白50armyda-1研究：研究：pci术前短期服用立普妥，改善手术预后术前短期服用立普妥，改善手术预后2-5uln确诊心肌梗死确诊心肌梗死: 以以ck-mb水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率: 立普妥组为立普妥组为5% 安慰剂组为安慰剂组为18% (p=0.025)稳定心绞痛接受择期手术稳定心绞痛接受择期手术(n=153)，术前，术前7天随机服用立普妥天随机服用立普妥40mg或安慰剂或安慰剂european heart journal (2006) 27, 13411381 他

14、汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，pci术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的

15、患者中在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平平“正常正常”的患者。的患者。 2006 esc稳定型冠心病防治指南稳定型冠心病防治指南基于基于armyda-1研究结果，研究结果，esc指南专门论及立普妥的降脂外作用指南专门论及立普妥的降脂外作用prove it、reversal带给人们的思考crp在动脉粥样硬化中扮演何种角色预测因子？预测因子？or or 干预手段？干预手段？ 3.5年安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg随机分组随机分组n=15000入组入组4周周入选患者入选患者 15,

16、000名男性(年龄不小于50岁)和女性 (年龄不小于60岁) 无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史 ldl-c (130 mg/dl 3.36 mmol/l)，但通过测定crp升高 (2.0 mg/l)判定炎症反应增加，有chd风险的受试者主要终点主要终点 随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点次要终点 包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究jupiter研究设计：l治疗组（瑞舒伐

17、他汀20 mg/天）可显著降低ldl-c 50%；hs-crp 37%。l与安慰剂组相比，治疗组主要终点事件发生率降低 44%（p0.00001)，全因死亡率降低20%(p=0.02)。 l两组间不良反应事件发生率相似(15.2%对15.5%，p = 0.60)jupiter主要结果2008年11月9日公布jupiter研究主要结论研究主要结论n在健康不伴有高脂血症但高敏在健康不伴有高脂血症但高敏c反应蛋白反应蛋白水平明显升高的人群中，瑞舒伐他汀水平明显升高的人群中，瑞舒伐他汀20mg/天显著降低主要心血管事件的发天显著降低主要心血管事件的发生率。生率。njupiter研究提示他汀防治动脉粥样

18、硬研究提示他汀防治动脉粥样硬化应该再前移化应该再前移 争论还在继续：争论还在继续：理性看待理性看待crp的实践应用的实践应用临床实践中，临床实践中，crp的广泛应用尚存障碍的广泛应用尚存障碍 crp的预测价值的预测价值 尚有一些研究未观察到尚有一些研究未观察到crp与心血管病的相关性，与心血管病的相关性，crp的预测作用是否的预测作用是否被高估？被高估？ crp能否增加现有危险评估能否增加现有危险评估(如如framingham评分评分)的预测价值？的预测价值？ crp的适用人群的适用人群 crp检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？ crp能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？ crp在动脉粥样硬化中扮演的角色在动脉粥样硬化中扮演的角色 marker(炎症指标炎症指标)，还是，还是maker(罪魁祸首罪魁祸首) 针对针对crp的治疗的治疗 特异性的特异性的crp拮抗剂？拮抗剂？ 指南对指南对crp的广泛应用尚存疑虑的广泛应用尚存疑虑l 2003年年cdc/aha推荐：推荐：目前的证据支持将目前的证据支持将crp作为作为动脉粥样硬化疾病的检测指标动脉粥样硬化疾病的检测指标l