治疗难辨梭菌感染新18元大环内酯抗生素非达霉素

1、治疗难辨梭菌感染新18元大环内酯抗生素非达霉素摘 要 难辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)发病率正在升高，在有些国家已成为医 院获得性感染主要致病菌之一。经典药物治疗是采用万古霉 素和/或甲硝吐治疗，但近年随着甲硝哩耐药新突变株出现, 临床对其处理日益困惑。2011年1月非达霉素获美国食品和 药物管理局批准上市，为本病治疗开辟了新的治疗途径。本 文就非达霉素药效学、药动学、安全性、药物相互作用以及 临床应用进行了综合介绍，并对比了非达霉素与万古霉素在 治疗cdi时药理作用等区别，供临床应用时参考。关键词非达霉素万古霉素难辨梭菌感染药效学药 动

2、学中图分类号：r978. 15文献标识码：a文章编号： 1006-1533 (2014) 01-0050-05以往难辨梭菌(clostridium difficile, cd)感染者主要是住院重症患者与老年人，而近十年来cd相关疾病严 重性与发病率均上升1,并发现多重耐药、超毒力新cd株 (napi/bi/027),并且该菌株感染频率增加2-3,且在较少暴露于医疗单位的健康个体者中也常见4。此外，还出 现该耐药菌株社区获得性cd患者5-6；目前难辨梭菌感染(clostridium difficile infection, cdi)已被认为是超 过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)的院内感染7

3、。当前治疗cdi主要药物是甲硝呢与口服万古霉素，但此 二者治疗后再发率高，初始治疗再发率约为20%25%,再次 治疗复发率可达50%65%8-9；且近年甲硝哇治疗失败率 明显增高，因此 shea ( the society for healthcare epidemiology of america)和 idsacthe infections disease society of america)均推荐口服万古霉素作为cd严重感 染治疗10-11 o由于cdi的严重性和高再发率，万古霉素又有其自身局 限性，临床上缺乏其它治疗方法。2010年11月optimer制 药公司向美国食品和药物管理局(

4、fda)提出新药申请，应 用非达霉素治疗和预防cdi及其再发。fda于2011年1月和 2011年5月先后批准非达霉素作为孤儿药用于治疗儿童 cdic12及成人cdi13o本文拟就非达霉素临床药理及临床 应用与地位作一综述。1化学和药理学1. 1化学本品系德干高原游动放线菌(actinoplanes deccanensis )或桔橙指胞囊菌(dactylosporangium aurantiacum)发酵产物，属于新18元大环内酯化合物。分 子量1 058.04,分子式系c32h74c1201814-17,本品在体 内可生成仍具活性的代谢物0p-1118o1.2药理学1.2. 1抗菌作用机制本

5、品通过与rna多聚酶结合抑制细菌增殖，大多数rna 酶有五个亚单位组成，由（a2bb' s）组成核心催化酶, 另一个是o亚单位，负责启动子识别18,由于cd中的。 亚单位不同于其它细菌株，迄今，体外研究中未见其与其它 抗菌药物交叉耐药。1.2.2微生物学1）抗菌谱与最低抑制浓度（mic）本品为窄谱抗生素, 对革兰阳性（g+）需氧与厌氧菌具有活性，包括肠球菌、葡 萄球菌及cd。本品为杀菌剂，体外研究显示，本品对cd mic90 为0.0782 ?g/ml,本品对cd mic50远较甲硝哇和万古霉 素低。此外本品对napi/bi/027突变株的mic90与非突变株 相同，其活性代谢物0p-

6、1118与原药具有相似抗菌谱，但mic 值高于原药46倍19-23 o2）对肠道正常菌群影响本品对人肠道正常菌群远较万 古霉素为低。比较了本品与万古霉素连续治疗10 d对类杆 菌效应，本品对类杆菌菌落计数无明显影响，而万古霉素125 mg 4次/日口服显著减少菌落数，第一天为7. 4±2. 7/g粪便, 而治疗第十天仅为3.6±1.9/g粪便（p 2. 1吸收本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪饮食与本品 200 mg同服，可使吸收下降，与禁食状态相比，本品及代谢 物0p-1118的cmax浓度分别下降21. 5%和33.4%,但药时曲 线下面积（auc）无变化。现知此改变

7、不具有临床意义。故 本品可空腹服用或与食物同服。2. 1. 1峰浓正常志愿者单次口服本品200 mg后，非达霉素及代谢 物 0pt118 峰浓分别为 5. 2±2. 1 ng/ml 和 12.0±6.06 ng/mlo1）疾病状态影响cd感染伴腹泻患者多次给药，10 d 后非达霉素与代谢物0p-1118峰浓与健康志愿者相比增加 26倍，分别为2179 ng/ml和10829 ng/ml；第十天 对非达霉素浓度与第一天相比，无明显变化，而代谢物 0p-1118则较第一天增加50%80%。2）性别影响女性与男性均服用200 mg/次，2次/日， 连续服用10 d后，非达霉素及代

8、谢物0p-1118浓度无显著 性差异。3）年龄影响65岁以上老年人服用200 mg/次，2次/ 日，连续服用10 d后，非达霉素及代谢物0p-1118平均血 浆浓度与中位值增高24倍，但不具有临床意义，故无需 剂量调整。4）肾功能影响重度肾功能损害患者，在多次给药后， 未见原药与代谢物0p-1118血浆浓度变化，这与本品主要经 粪便排出体外相关，故肾功能不全者，也无需调整剂量。5）达峰时间 本品口服后，平均达峰时间为2 h （范围 15 h）,原药与代谢物达峰时间相似。2.2分布主要分布于粪便中，连续10 d给药后，粪便中原药与 代谢物0p-1118浓度分别可达6392 710 ?g/g和21

9、31 210 ?g/g,其分布特性符合本品药效学要求。2. 3代谢本品代谢主要由胃酸及肠微粒体酶水解生成活性代谢 物0p-1118,而代谢物0p-1118比原药易于吸收，故体循环 中主要为0p-1118o现知，在多次服药后，大多患者（93.5%） 的原药血药浓度均20 ng/ml 27 o2.4消除1）肾消除在多次给药后，尿液中仅见0.59%原药，故 肾功不全患者服用本品，无需调整剂量。2）粪便中消除健康志愿者单次服用200 mg或300 mg 后，所给剂量90%以上经粪便以原药及代谢物0p-1118形式 清除。3）消除半衰期 健康志愿者单次服用200 mg后，原药 消除半衰期为11. 7&#

10、177;4. 8 h,代谢物0p-1118则为11. 2±3, 01 h,二者半衰期基本相似。无肠梗阻症状患者，可采用临床 每日二次给药方案，本品不产生药物蓄积。3药效学louie等27在ii期临床研究中比较348例三个剂量组（50、100、200 mg/次，2次/日，10 d为一个疗程）疗效 （观察标准与iii期相同）（表l）o从ii期研究结果显示，本品临床疗效以400 mg/d （200 mg/次，2次/日）最佳，进一步以此剂量进行了 iii期评价。在iii期临床中，louie等28-29对67个中心共629例 进行了本品与万古霉素随机、双盲、平行、对照研究，所有 入组者（表2）

11、符合以下标准：年龄16岁，腹泻（24小时 内有三次不成型排便），cd毒素a或b以及ab均阳性。虽在 24h内曾接受万古霉素或甲硝口坐四个剂量患者仍可入选。有下列情况患者予以剔除：威胁生命或暴发性cdi和cdi毒素 引起的巨结肠症。三个月内超过一次以上cdi再发患者以及 曾选用非达霉素等患者。所有受试者随机服用非达霉素200 mg/次，2次/日或万古霉素125 mg/次，4次/日连服10 d, 以临床治愈作为主要观察指标，以再发率和完全缓解作为次 要观察指标，具体标准及结果分别见表3和表4。此外,crook等28收集的100个中心研究结果与louie报道结果相似。4安全性在i期、ii期和iii期

12、临床试验中对本品安全性进行了广泛评价，特别是iii期中与万古霉素进行了横向评价，在i期 和ii期中未见重要生命体征及实验室检查异常，仅见头痛、 鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例，且与药物相关性尚存 疑。在iii期临床试验中对本品不良事件进行了评估，并与万 古霉素作了比较，二组最常见不良反应均为消化道不适，分 别为25%与22. 3%o严重不良事件分别为25%与24.1%,包括 胃肠道反应（4.3%与3.4%）、感染（7%与9. 3%）,此外尚有 低血钾、血钠、血磷症以及双相血糖事件。在两个iii期临床 试验中观察到非达霉素消化道出血频率高于万古霉素（3.5% 与1.7%）包括腹泻性出血和胃肠道

13、出血。非达霉素周围血象 白细胞计数下降也高于万古霉素（23例/564与11/583例） 28-30o从上述结果显示本品具有高安全性，这可能与本品药动 学特征吸收少有关。5药物相互作用虽非达霉素及其代谢物0p-1118是细胞色素p450 （cytochrome p450, cyp）弱抑制剂，但现证实本品与cyp 底物华法令、奥美拉哇、咪达呢仑等合用时对这些cyp底物 无动力学改变。此外，非达霉素是p-糖蛋白底物，也是其抑制剂，而其 代谢物0p-1118是p-糖蛋白底物。故与p-糖蛋白抑制剂环 胞素合用时，有潜在相互作用。现知，在服用非达霉素前一 小时内使用环胞素可使非达霉素和代谢物0p-1118

14、的cmax 升高。前者从5. 20 ng/ml增至26. 9 ng/ml,后者从12 ng/ml 增至132 ng/mlo auc分别增高1. 9倍和4. 1倍。6剂量与给药方案基于iii期临床研究，美国fda批准本品剂量为200 mg/次，2次/日，十天一个疗程，可空 腹或与食物一起服用。虽未在肝肾功能不全者中进行临床研 究，但由于本品药动学特点，估测肝损功能不全患者应用本 品时无需进行剂量调整29 o7结论虽shea和idsa推荐甲硝哇和万古霉素作为cdi基本治 疗，但近年cd突变株出现及临床甲硝瞠治疗失败率增加 31-32,万古霉素临床应用增多，会使vre (vancomycin res

15、istant enterococcus)出现的机会增大10,因此，非 达霉素作为窄谱杀菌剂是治疗cdi的另一种令人感兴趣的治 疗方法。且本品更具有低再发率，治疗轻至中度严重cdi与 万古霉素具有同等疗效。结合经济学评价非达霉素可作为 cdi基本治疗药物。参考文献1 freeman j, bauer mp, baines sd, et al. the changing epidemiology of clostridium difficile infections j. clin microbiol rev, 2010,23 (3)： 529-549.2 loo vg, poirier l, m

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