6发育神经生物学基础23神经损伤和神经营养物质

1、第二节第二节神经的损伤、修复与再生神经的损伤、修复与再生 一、中枢神经的损伤、修复与再生一、中枢神经的损伤、修复与再生 传统认为，传统认为，只有周围神经系统损伤后能够再生，中只有周围神经系统损伤后能够再生，中枢神经系统损伤后不能再生枢神经系统损伤后不能再生。现发现。现发现中枢神经在合适条中枢神经在合适条件下能够再生件下能够再生。 q 1928年，年，cajal断言：断言：cns一旦发育完成，神经元损伤一旦发育完成，神经元损伤后不能再生。后不能再生。q 1958年，年，liu chambers的实验，证明了成年哺乳动的实验，证明了成年哺乳动物的物的cns具有较大的可塑性，可以再生。具有较大的可塑

2、性，可以再生。1 1、 影响中枢神经再生的主要因素影响中枢神经再生的主要因素 （1）胶质瘢痕）胶质瘢痕(glial scar)：cns损伤后，受损神经纤损伤后，受损神经纤维发生溃变，星形胶质细胞反应性增生，当清除溃变产物维发生溃变，星形胶质细胞反应性增生，当清除溃变产物后，以其突起充填遗留的空隙，形成致密的后，以其突起充填遗留的空隙，形成致密的glial scar。 尽管反应性胶质细胞能释放尽管反应性胶质细胞能释放ngf，刺激神经元的生长，刺激神经元的生长和再生，但和再生，但glial scar构成的屏障阻止轴突的生长，使再生构成的屏障阻止轴突的生长，使再生流产。流产。 （2）缺乏诱导结构）缺

3、乏诱导结构：pns中的雪旺细胞有引导轴突生长中的雪旺细胞有引导轴突生长的作用。的作用。cns没有雪旺细胞，而少突胶质细胞有抑制神经没有雪旺细胞，而少突胶质细胞有抑制神经元突起生长的作用元突起生长的作用。 （3）产生神经生长抑制因子）产生神经生长抑制因子(ngi)：如少突胶质细胞的：如少突胶质细胞的ni-35、ni-250，星形胶质细胞的，星形胶质细胞的cytotactin/tenascin(ct)和和chondroitin-sulfate/keratan sulfate proteoglycan (cs/ks-pg)。2 2、cns损伤性和退行性损伤性和退行性疾病治疗的主要策略疾病治疗的主要策

4、略 【可能机制】【可能机制】 schwann可提供适当的神经营养因子，可提供适当的神经营养因子，可能有引导中枢神经再生轴突的延伸可能有引导中枢神经再生轴突的延伸。 （1）周围神经移植物的中枢移植）周围神经移植物的中枢移植：如坐骨神经段的视：如坐骨神经段的视网膜移植、脊髓移植等。网膜移植、脊髓移植等。 （2）中枢神经组织的异体移植（脑移植）中枢神经组织的异体移植（脑移植） 以供体胎脑组织为移植物，植入宿主脑内，从而以供体胎脑组织为移植物，植入宿主脑内，从而代替受损的神经元。代替受损的神经元。影响脑移植成功率的因素： 供体的胎龄供体的胎龄：胎龄越小，移植后存活率越高，：胎龄越小，移植后存活率越高，

5、最好能获取尚未发出轴突的神经上皮细胞群移植物，最好能获取尚未发出轴突的神经上皮细胞群移植物，已处于成神经细胞阶段的组织增殖力低。已处于成神经细胞阶段的组织增殖力低。 移植部位移植部位：最常用部位：最常用部位脑室脑室 三要素：三要素：a. 能使移植物易于形成血管能使移植物易于形成血管 b. 能充分接触脑脊液能充分接触脑脊液 c. 有足够的生长空间有足够的生长空间 移植方法移植方法：注射移植法：注射移植法 预制腔移植法预制腔移植法 免疫因素免疫因素：宿主对移植物的免疫排斥作用，：宿主对移植物的免疫排斥作用，同种移植同种移植弱于弱于异种移植异种移植；幼年期宿主的排斥率较；幼年期宿主的排斥率较低。低。

6、 （3）干细胞移植）干细胞移植：以具有多向分化潜能的神经干细胞：以具有多向分化潜能的神经干细胞(nsc)或骨髓间充质干细胞或骨髓间充质干细胞(msc)作为移植物，植入作为移植物，植入cns，给以合适的条件，调控其分化为神经元。给以合适的条件，调控其分化为神经元。msc的优点：的优点： 具有多向分化潜能，可分化为成骨细胞、软骨细具有多向分化潜能，可分化为成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞、脂肪细胞、神经元、神经胶质细胞、胞、成肌细胞、脂肪细胞、神经元、神经胶质细胞、心肌细胞等。心肌细胞等。 免疫原性弱，具有特异的移植后免疫耐受性。免疫原性弱，具有特异的移植后免疫耐受性。 自我更新能力强，来源丰富，取材

7、方便。自我更新能力强，来源丰富，取材方便。二、周围神经的损伤、修复与再生二、周围神经的损伤、修复与再生 神经元对损伤的反应神经元对损伤的反应 o 远侧段神经纤维的顺行性溃变（远侧段神经纤维的顺行性溃变（waller溃变）溃变）o 近侧段神经纤维的逆行性溃变（间接近侧段神经纤维的逆行性溃变（间接waller溃变）溃变）o 细胞体的变化细胞体的变化轴突反应轴突反应o 跨神经元溃变跨神经元溃变waller溃变溃变： 轴突的变化：先是线粒体的局部堆积，随之细胞器发生轴突的变化：先是线粒体的局部堆积，随之细胞器发生颗粒性分解，后来轴突肿胀、断裂、溶解，最后被吸收。颗粒性分解，后来轴突肿胀、断裂、溶解，最

8、后被吸收。 髓鞘的变化：收缩髓鞘的变化：收缩断裂断裂清除。清除。细胞体的变化细胞体的变化： 胞体、胞核肿胀，尼氏体溶解或消失。胞体、胞核肿胀，尼氏体溶解或消失。 周围神经的再生周围神经的再生 再生的条件再生的条件：胞体存活；轴突基膜完整，围成神经膜管。胞体存活；轴突基膜完整，围成神经膜管。 神经上皮发育为成神经细胞后，即失去合成神经上皮发育为成神经细胞后，即失去合成dna的能力，的能力，故神经元一旦受损，不能以细胞分裂的方式进行修复，只能是故神经元一旦受损，不能以细胞分裂的方式进行修复，只能是周围神经纤维再生周围神经纤维再生。 再生的机制再生的机制： 1、雪旺细胞增殖，形成、雪旺细胞增殖，形成

9、bungner带带 雪旺细胞的作用：吞噬溃变的轴突和髓鞘，合成和分泌多雪旺细胞的作用：吞噬溃变的轴突和髓鞘，合成和分泌多种种ntf，合成和分泌，合成和分泌ecm。 2、轴突的芽生、轴突的芽生第三节第三节 神经营养物质神经营养物质 ngf的发现者的发现者levi-montalcini、cohen获获1986年诺贝尔生理学奖年诺贝尔生理学奖ntf ntf与神经元的存活、死亡与再生与神经元的存活、死亡与再生发育期神经元的存活成熟神经元的存活、死亡与再生q ntf缺乏或不足，可导致缺乏或不足，可导致cns的退行性改变，如的退行性改变，如alzheimer病、病、parkinson病病q ngf对实验性

10、对实验性alzheimer病大鼠，可防止病大鼠，可防止90100%的胆碱的胆碱能神经元死亡能神经元死亡q bfgf、egf可增强体外培养的胎鼠可增强体外培养的胎鼠da神经元存活及生长神经元存活及生长pcd前期：不依赖于靶区前期：不依赖于靶区pcd期：依赖于靶区产生的期：依赖于靶区产生的ntf自然死亡休止期：较少地依赖于靶区自然死亡休止期：较少地依赖于靶区一、神经营养素家族一、神经营养素家族1 1、神经生长因子、神经生长因子（ngf） 【分布】【分布】 主要集中在海马等脑区，大部分主要集中在海马等脑区，大部分ach能神经元能神经元为为ngf阳性神经元。阳性神经元。 【主要功能】【主要功能】 促进

11、外周感觉神经元、交感神经元的分化促进外周感觉神经元、交感神经元的分化和成熟；促进脑内胆碱能神经元的发生、存活、损伤的保和成熟；促进脑内胆碱能神经元的发生、存活、损伤的保护和修复。护和修复。2、 脑源性神经生长因子脑源性神经生长因子（bdnf） 【分布】【分布】 分布广泛，是脑中含量最多的分布广泛，是脑中含量最多的ntf。 【主要功能】【主要功能】 促进感觉神经元、运动神经元、促进感觉神经元、运动神经元、da神经神经元、基底前脑元、基底前脑ach能神经元的生长、分化和存活。能神经元的生长、分化和存活。3、 神经营养素神经营养素-3、4/5 【分布】【分布】 分布广泛，分布广泛，nt-3在海马、小

12、脑较多，在海马、小脑较多，nt-4/5在脑干和间脑含量最丰富在脑干和间脑含量最丰富。 【主要功能】【主要功能】 nt-3主要是促进脊神经节感觉神经元的主要是促进脊神经节感觉神经元的生长和存活；生长和存活；nt-4/5主要是促进交感神经的生长、分化和主要是促进交感神经的生长、分化和存活。存活。二、其他神经营养因子二、其他神经营养因子 【主要功能】【主要功能】 促促进大多数来源于中胚层和神经外胚层细胞的分裂进大多数来源于中胚层和神经外胚层细胞的分裂增殖增殖（包括成纤维细胞、神经元等）。（包括成纤维细胞、神经元等）。 对神经元、神经胶质有对神经元、神经胶质有营养营养活性，参与神经元的保护和活性，参与

13、神经元的保护和神经纤维的再生。神经纤维的再生。如如bfgf能能维持脑内维持脑内ach能能神经元的存活。神经元的存活。fgf-1：酸性成纤维细胞生长因子（酸性成纤维细胞生长因子（acidic fgf, afgf）fgf-2：碱性成纤维细胞生长因子（碱性成纤维细胞生长因子（basic fgf, bfgf）fgf-371 1、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子（fgf） 【主要功能】【主要功能】 刺激皮肤和中胚层细胞的生长刺激皮肤和中胚层细胞的生长 加速胶质细胞的增殖加速胶质细胞的增殖 细胞培养实验中，能增加神经元的存活时间，促进轴突细胞培养实验中，能增加神经元的存活时间，促进轴突生长生长。2

14、2、上皮生长因子、上皮生长因子（egf）3 3、睫状节神经营养因子、睫状节神经营养因子（cntf） 【主要功能】【主要功能】 促进多种神经元（脊神经节、睫状神经节、交感神经节、促进多种神经元（脊神经节、睫状神经节、交感神经节、脊髓前角和侧角、海马）的存活。脊髓前角和侧角、海马）的存活。 【主要功能】【主要功能】 促进脑内单胺类神经元的存活、生长与保护。促进脑内单胺类神经元的存活、生长与保护。如支持如支持黑质黑质da能神经元的存活。能神经元的存活。 营养脑干和脊髓运动神经元。营养脑干和脊髓运动神经元。 对其他神经元的营养：大脑皮质、海马、内侧缰核、对其他神经元的营养：大脑皮质、海马、内侧缰核、小

15、脑蒲肯野细胞、交感神经元、感觉神经元等。小脑蒲肯野细胞、交感神经元、感觉神经元等。4 4、胶质细胞源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子（gdnf）5 5、胰岛素样生长因子（、胰岛素样生长因子（igf） 【主要功能】【主要功能】 可能是可能是cns发育时期的重要因子。发育时期的重要因子。三、神经营养活性物质三、神经营养活性物质1、细胞因子、细胞因子（cytokine）【特点【特点】q 分子量小分子量小 多数为小于多数为小于25kd的糖蛋白的糖蛋白q 作用效能高作用效能高q 通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近细胞或自身通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近细胞或自身q 细胞因子之间可相互调节细胞

16、因子之间可相互调节 是指对细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节是指对细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用的小分子多肽。属于细胞间信号分子系统之一。作用的小分子多肽。属于细胞间信号分子系统之一。 （1）白细胞介素（）白细胞介素（interleukin，il）【来源】【来源】 主要由单核主要由单核-巨噬细胞和巨噬细胞和t淋巴细胞分泌产生，也可淋巴细胞分泌产生，也可来自其他组织细胞。已正式命名的有来自其他组织细胞。已正式命名的有il-115【主要功能】【主要功能】 il-1可增加可增加cns内内ngf mrna的表达；刺激脑组织星形胶的表达；刺激脑组织星形胶质细胞的增生和胶质瘢痕的形

17、成。质细胞的增生和胶质瘢痕的形成。 il-6可促进多种细胞的增殖，诱导神经元的分化；刺激星形可促进多种细胞的增殖，诱导神经元的分化；刺激星形胶质细胞合成内啡肽。胶质细胞合成内啡肽。（2）转化生长因子）转化生长因子-（tgf-） 【主要功能】【主要功能】 促进成纤维细胞、成骨细胞、雪旺氏细胞的增殖，抑制促进成纤维细胞、成骨细胞、雪旺氏细胞的增殖，抑制上皮细胞、内皮细胞和破骨细胞的生长。上皮细胞、内皮细胞和破骨细胞的生长。 促进细胞外基质促进细胞外基质(ecm)如胶原蛋白的表达，抑制如胶原蛋白的表达，抑制ecm的的降解。降解。（3）其他细胞因子：肿瘤坏死因子）其他细胞因子：肿瘤坏死因子（tnf） 干扰素（干扰素（interferon，ifn）2、神经细胞黏附分子、神经细胞黏附分子 钙黏素钙黏素(cadherin)：在突起延伸过程中起重要作用：在突起延伸过程中起重要作用 整合素整合素