




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、糖尿病治疗药物的研究进展和市场前景h一制药馆喜2000年第16卷第10期鼠尿路感染也优于任何单独用药在体外,65372,cp 68146,cp 71126与氨节西林或头syn 一 2190与青霉素类药物联合用药在克服泡呼卩林合用对青霉素 酶和头抱菌素酶产生菌绿脓杆菌,ampc介导的耐药性有效的协同作用强于克拉维酸和舒 巴坦六,其它内酰胺酶抑制剂最近,在单环内酰胺中,筛选岀了内近年来人们对青霉烷砚衍生物的构效关酰胺酶抑制剂ro481256, 它对c组内酰系进行了一些研究,主要是以舒巴坦为母体胺酶抑制作用强,与头抱 他定并用可使枸椽结构在6 一位和2甲基位进行结构修饰,以酸杆菌,绿脓杆菌的mic
2、下降 1/4-1/8.期得到比舒巴坦和他卩坐巴坦活性更强,抑酶结束语由于内酰胺酶抑 制剂复合制谱更广的新的内酰胺酶抑制剂结果发现:剂的独特的抗菌机理以及 优良的抗菌作用,由roche公司开发的新内酰胺酶抑制剂其在临床上的应用e1益广泛,并且已经成为ro881220对a和c组内酰胺酶有很强临床上基本的抗菌药物内 酰胺酶抑制剂的抑制活性,与阿帕西林配伍,抗绿脓杆菌作的研究开发也是目前国 际上抗菌药物研究的用优于亚安培南,头抱他唏,他哇西林与泰门一个热点,所以我们也应 该对其进行积极研汀c1 一 186195和c1 一 18665对现有内酰胺究,这对我们跟踪国际 先进水平以及国内酶抑制剂无能为力的p
3、内酰胺酶显示强力抑内酰胺类抗生素的充分 利用都具有十分重要制作用,但对tem型酶抑制活性不强cp 的现实意义,,1一一i-/糖尿病治疗药物的研究进展和市场前景乏(/束梅英张骁一(兰州市肺辩医院730046甘肃兰药药业集团有限责任公司/7300 蠡)“,,/u摘要:糖尿病已经成为继肿瘤,心血管丧病之后的第三太严重的主要慢性非传染性疾病本文综述了耨尿病治疗药物的研究进展和市场前景 关键词:糖尿病治疗药物研究进展市场前景1概速糖尿病是一种代谢性疾病,其发病率与生活方式,饮食结构及年龄因素等有关,且随生活水平提高而呈全面上升之势大规模多中心的流行病学研究表明,全球糖尿病患者 数1994年为11040万
4、人,预计到2010年将 达到23930万人糖尿病无论在发达国家或 是发展中国家,均已或正在成为继肿瘤,心血 管疾病之后的第三大严重的主要慢性非传染 性疾病上述大规模多中心的流行病学研究, 预测我国zo1o年糖尿病患考数较1994年将 增加3.1倍国内的调查结果也显示,我国成 年人糖尿病患病率已从1979年的不到1.0上升到1995年的2.5以上,现有患9r?者人数在4000万左右,年发病率则高于130/10万人,即每年新增糖尿病患者至少160万人.每年的】月14e1是世界糖尿病el1999年糖尿病日的主题是糖尿病的耗费 美国曾作过调查,90年代每年因糖尿病而造 成的直接和间接耗费高达数百亿美元
5、;而我 国每年用于糖尿病防治的费用也c高达500 多亿元人民币这是一笔多么大的耗费!有 关专家警告说,如不立即行动起来积极防治, 在不久的将來,我国糖尿病患者的人数将超 过1个亿!虽然糖尿病的发病机制迄今仍不十分清 楚,但其患者显示出的病理学特点却可分为中一制莺1譬喜2000年第16卷第10期 两类:1型糖尿病,亦称胰岛素依赖性糖尿病 (iddm)和ii型糖尿病,亦称非胰岛素依赖 性糖尿病(niddm).iddm患者与遗传因素 (如家族史)和环境因子(如病毒感染)有关, 其患者因胰脏产生胰岛素的口细胞受到破坏 而不能分泌胰岛紊,治疗方法主耍为定期补 充外源性胰岛素(insulin)并控制饮食n
6、il)- dm患者能够分泌胰岛素,但却分泌不足或 (和)他们对自身产生的胰岛素变得不敏感, 即存在着胰岛素抗性,其发病明显与年龄和 饮食有关,且大多数患者还伴有肥胖症 niddm患者的治疗,除了饮食控制外,目前 还有多种口服降血糖药物可供选择. 据统计,约有5的糖尿病患者为i型.发病时把胰岛素给绝大部分的iddm患者, 以获得止常的血糖水平.目前临床应用的胰 岛素有人胰岛素和动物胰岛素两种有报道 称,通过对人胰岛紊(诺和灵)的效能,安全性 和生物利用度作过临床观察,表明与动物胰 岛素37u/天用量相比,人胰岛素的使用量为 3ou/天,就能保持甚至更好地控制代谢,每 天胰岛素的用量降低了 12.
7、3 胰岛素的给 药方式目前最常用的是皮下注射由于给药 剂量准确性问题的困扰,喷射注射器,鼻吸 剂,透皮吸收和直肠给药尚未成功经吸人器 的肺部给药和通过口服微囊给药正在积极研 制之中植人式胰岛素泵,人工内分泌胰腺也 正在研究中.目前正在利用现代生物技术,通 过dna转染制造具有葡萄糖感受能力以及 胰岛素分泌功能的细胞,如果成功将可治愈i型糖尿病.95的糖尿病患者为ii型对niddm患者,除了饮食控制,适量运动外,药物治疗 具有重要作用.目前用于临床或处于实验阶 匿的糖尿病治疗药物有:磺酰腺类,双肌类, d 一葡萄糖昔酶抑制荆,胰岛紊增敏剂,胰岛素 拮抗激素抑制剂和糖异生抑制剂以及中成药 等.2治
8、疗药物的研究进展2.1磺酰月尿类(su)本类药物在胰岛b细胞膜上与特异性受 体结合后,可促进细胞钙离子内流,抑制磷酸 二酯酶活性,使细胞内camp水平升高,从 而刺激胰岛素的释放,增加胰岛p细胞对刺 激物的敏感性,并能使肝糖原合成增多,分解 减少,通过对粒细胞受体或受体后的作用,使 周围组织对胰岛素的敏感性增强,对葡萄糖 的摄取增多自1956年发现第一个sh类药 物甲苯磺丁脈(d)至今已有40多年,su类 降血糖药已有很大发展但其安全性问题一 直是人们十分关注的问题.1998年第34届 欧准糖尿病学会上发表了美国前瞻性糖尿病 研究组(ukpdsg)对5102例新诊断的i型 糖尿病患者长达29年
9、的多中心,前瞻性,长 时间,大样本随机分组,对照试验,结果证明 没有证据说明本类药物或胰岛素有恶化心肌 梗死,引起猝死和糖尿病相关的死亡,亦无证 据说明磺酰腺类药物引起更多的动脉粥样硬 化相关的疾病但sh类药物临床应用上还存 在一些问题,同类药物也存在作用上的差异, 按其问世先后sh类可分为两代.第一代 包括甲苯磺丁腺(*)和氧磺丙腺等后者 因易致肝损害和持久的严重低血糖,现已弃 用d作用温和,目前仍在应用,每天0.5 3.0克,餐前半小时13次分服.第二代中有格列苯服(优降糖),格列齐 特(达美康),格剜毗嗪(美毗达)和格列唾酮 (糖适平)等它们的降血糖活性较第一代大 数十至上百倍,口服吸收
10、快,作用强,且引发 低hil糖,粒细胞减少以及心血管不良反应的 机率较小.1995年上市的格列美腺 (glimepiride)上述优点尤为突出,此药兼 具有胰岛素增敏作用,fda已批准单独口服 或与胰岛素联合使用治疗糖尿病,其最主要 的副作用有低血糖,头晕,头痛和恶心格列 毗嚷控释片,采用先进的控释制剂技术,可控 制和可预测释药速率,每天1次,每次5mg, 可24小时有效地降低血糖,提供餐后适当的 ?9,胰岛素反应,井减少血浆中格列毗嗪的峰谷 波动,生物利用度在稳态时为90推荐的 初始剂量为一天5mg,与早餐同服.任何磺酰月尿类药物的使用,皆应从小剂 量开始,同时注意监测血糖,有条件者应每天
11、监测一次,以便调整剂量,并尽量避免发生低 中一制昔估喜z000年第16卷第lo期 血糖一般认为,本类降糖药是易耐受的药 物,除低血糖反应外,其它副作用发生率较 低,主要有胃肠道症状及皮肤过敏反应等. 下表为部分磺酰腺类药物作用时问及代 谢情况一览袁12.2双月瓜类(bg)双弧类降糖药主要促进外周组织摄取葡 萄糖促进无氧糖酵解,控制糖异生,延迟葡 萄糖在肠道中的吸收,促进葡萄糖运输体和 胰岛素受体后教应,具有降体重作用,但并不 刺激b细胞,故有利于缓解高胰岛素血症,为 其优点bg类药大剂量可引起消化道反应, 在肺,肝,肾有病变的患者易致乳酸性酸中 毒bg类主要有二屮双瓢和苯乙双瓢.2.2.1 苯
12、乙双 m(phenformin):本品因 可导致乳酸性酸中毒,现多已停用.2.2.2 二甲双用(metformin,mf,甲福明):本品与苯乙双呱相比,致乳酸性中毒作 用小且完全可避免,因此已成为临床应用最 广泛的双脈类药物虽然本品的降糖作用比 su类的格列本腮和格列毗嗪差,但无低血糖 反应,对肥胖和非肥胖患者均有效;对单纯饮 食治疗无效者,单独用本品可降低其血糖浓 度的20左右,是超重(肥胖型)niddm的 首选药本品可单独用于单纯饮食控制不满 意的轻,中度患者,也可与su类合用治疗单 用su类控制不满意或远期效果不佳者;也可 ?10?与胰岛素台用治疗iddm患者,以减少胰岛 素用量.85的
13、患者对本品有良好的反应由 于以原型从尿中排出,所以肾功损害,血肌軒 大于120mmol/i及肝功不全者慎用.2.3 一葡萄糖昔酶(glueosidase)抑制剂(cige)淀粉,糊精,双糖不能被小肠壁细胞吸收,必须在小肠粘膜刷状缘一葡萄糖昔酶作 用下,将低聚糖分解为单糖后再被吸收因此 抑制此酶活性可延缓碳水化台物的吸收,使 餐后血糖降低.有鉴于此,德国拜耳药厂自 70年代通过培养放线菌和化学方法研制了 多种竞争性i葡萄糖昔酶抑制剂,目前临床 上应用的cige主要有阿卡波糖,米格列醇 和乙格列醇等.2.3.1阿卡波糖(acarbose,拜糖平),能降低饭后高血糖及血浆胰岛素浓度,延缓 葡萄糖进人
14、血液的量,拉平了餐后的血糖高 峰又可减缓糖峰值后的下降,使血糖昼夜趋 于平稳,对易发生夜间低血糖的患者,应用本 品更为有益初始剂量每次50rag,天3次, 最大推荐剂量为每次zoomg,每天3次不良中一制鳶付喜2000年第16卷第10期反应主要有消化道功能紊乱,还可减少肠道对铁的吸收而引起贫血2.3.2米格列醇(miglitol),拜耳公司的米格列醇1997年才上市当其浓度为0.10.5g/ml时,对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的 抑制率最高,分别为97和96.7侗时 本品还使a葡萄糖昔酶的活性降低了 56.4.该药在为期一年的双盲试验中,385 名niddm随机分为4个剂量组,分别给予 0,100,
15、150和200mg,均为一天3次,连续 使用用药组的hhaic,血糖和血胰岛素水 平有明显改善,疗效显着高于安慰剂组在另项双肓,安慰剂对照研究中,将使用20mg 格列本服不能完全控制的42名niddm患 者分成米格列醇(5mg,天3次)组和格列 本月尿(10mg,天2次)十胰岛素组,比较后 发现两组均可明显降低hbaic,不同的是前 者不会引起体重增加或低血糖.2.4胰岛素增敏剂(is)这类药为卩塞卩坐烷二酮类(thiazolidine dione)衍生物近年来公认,niddm的主要 病因是胰岛素抵抗,以曝卩坐烷二酮为代表的 新一代胰岛素增敏剂由于能改善胰岛素抵 抗,纠正糖及脂质代谢异常,并能
16、改善高糖毒 性,且治疗时不会出现低血糖而受人注目它 们的作用靶点是核过氧化台物一增殖体活化 受体(peroxisomeproliferatoractivatedre一 eeptor一r,ppar一门,该受体属核受体,有d, 口,7三种类型,由于其配体不明,故称为孤受 体,在肝脏,骨骼肌肉均有表达这类药物对 胰岛素分泌有影响,因而病人必须有胰岛素 的存在,也就是说所治疗的niddm患者并 不是胰岛素绝对不足,而是胰岛素对受体组 织的敏感性降低,导致胰岛素不能充分发挥 作用现已开发出下列三种药物 2.4.1 曲格列酮(trogiltazone,rezulin).本品由美国parke一davis公司
17、研 制,1996年fda批准上市,由日木三共公司 和葛兰素威康公司在日,美和英国销售此药 又明显增加胰岛素受体数量和对胰岛素的受 体后反应,增强外周组织对葡萄糖的摄取,使 血浆胰岛素水平下降,但不增加体重,有利于 血胆固醇和廿油三醋趋于正常但临床中发 现其可导致肝毒性并有死亡病例的报道,葛 兰素威康公司己停止销售2.4.2 罗格列酮(rosiglitazone,bri 一 4a653,avandia).本品由 smithkline beecham公司研制,于1999年5月被fda 批准上市在一项随机化的安慰剂对照研究 中,380名niddm患者(空腹一血糖7.77 13.32mmol/l)分别
18、给予 0,0.j,2 或 4mg 本品或安慰剂,每天2次本品治疗组血糖水 平以剂量依赖方式显着下降,达空腹血糖正 常值,25的病人需每天给药4mg每天给 t 4mg本品产生的降血糖作用与给子 800mg曲格列酮产生的作用相当在nid dm患者中的又一项多中心研究中,493例 病人给予本品24mg,天2次,或安慰剂26 周,治疗组与治疗前和安慰剂组相比较控腹 血糖有统计学意义的显着下降未充分控制 饮食的本品治疗病人,hbaic变化比治疗前 和安慰剂组更大3个治疗组的副作用的发 生率相似,无严重肝病或与低血糖有关的事 件发生.2.4.3 毗格列酮(pioglitazone,actos).本品由el
19、ililly公司和日本武田公 司研制,1999年7月fda批准上市药效学 试验表明,本品可降低血糖和脂质作用;对肝 和外周组织胰岛素抗性有改善作用临床试 验表明,本品具有降血糖作用,降血脂作用, 降血胰岛素作用,胰岛素抗性改善作用,与作 用机制不同的其它糖尿病治疗药物如磺酰腺 类药物,胰岛素制剂和一葡萄糖昔酶抑制剂 并用后均见协同作用,能够增强对血糖的控 制或降低胰岛素的用量一项临床试验表明, 与安慰剂相比,病人连续3个月服用本品后 (忽略剂量或联合用药的影响),hbaic水平 下降12(血糖水平平均下降了 80mg/9?dl)此下降水平与糖尿病并发症下降40 相符合且服用本品的病人没有出现肝
20、毒性 的迹象专家认为,本品是所有治疗niddm 药物中最安全的药物之一,也是最佳的治疗 药物它具有每天仅需给药1扶;不需与食物 同服;具有良好的脂溶性等三大优势本品的 副作用主要是浮肿,且发生率女性为高,停药 后或使用利尿剂,则此症状逐渐消退单用本 品未见发生低血糖现象,并用磺酰腺类药物 后的发生率也极低.2.4.5胰岛素拮抗激素抑制剂在胰岛素拈抗激素中,与糖尿病发生关 系较密切的为胰升糖素,可兴奋肝糖原分解 和糖异生反应.近年来已开发出二个作用较 强的胰升糖素拮抗剂,1 一口一 trinitro phenylhistidine 一 1,2homoarginineglucagon 和 desh
21、is(glu.)一 gluoagonamide.二者在 stz大鼠中有明显降糖作用(50),降幅 大于生长素抑制素,主要由于后者尚有抑制 胰岛素分泌作用,本组药物尚处于实验阶段. 246糖异生抑制剂 未控制的糖尿病有脂肪分解和长链脂肪 酸氧化(lcfao)明显增强,后者可为糖显生 反应提供能源胰岛素不足时丙酮酸脱氧酶 活性减弱,而lcfao过程中形成的accoa 则可兴奋丙酮酸竣化酶(pyruviccarboxy lase),故丙酮酸代谢转向草酰醋酸进行,后者是葡萄糖前体在lcfao过程提供能源下,糖异生反应增强,葡萄糖生成增多糖异 生抑制剂如lcat 一 1(长链脂酰辅酶a肉碱酰基转移酶i)
22、,取消i,cat 1的作用,使lcfa一coa不能进入线粒体进行口氧化,从 而抑制糖异生,降低血糖屆外c有少量临床 使用lcfa 一 1抑制剂甲基一 2 一 tdga,每天50200mg,因剂量较小效果尚不明显,有待深入观察.目前常用于临床的口服抗糖尿病化学药物主要为前三类,即磺酰腺类,双孤类和d 一 葡萄糖莒酶抑制剂,而第四类胰岛素增敏剂912?中一村藉付喜2000年第16卷第10期 则是一异军突起的黑马虽然其作用机理, 剂量和副反应各不相同,但有共同的相似之 处,即主要适用于非妊娠,无肝,肾疾病的niddm患者,在iddm患者中则可配合胰岛素联合应用.niddm患者中使用抗糖尿病药物的选择
23、参考:部分niddm患者在胰岛素分泌明显障碍前,常有胰岛素抵抗,则早期可单用胰岛素增敏剂,或二甲双呱或acarbose同时有胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗者,可治以二种可以互补的口服药物,如促胰岛素分泌剂和促进葡萄糖在周组织利用的药物.胰岛素分泌障碍严重的患者,单用上述口服抗糖尿病药常不能控制病情,宜联合使 用小剂量胰岛素.2.4.7中草药及中成药糖尿病在祖国医学上称之为”消渴病二消渴病病因是因肺,胃,肾三脏燥热阴虚,水 谷输布失常所致的口渴引饮,消谷善饥,尿频 量多,形体逐渐消瘦为主的病证公元前二世 纪的黄帝内经?素问灵枢中已有记载对 消渴病的治疗,按照中医辨证,可分为阴虚热 盛证,气阴两虚证阴
24、阳两虚证和血瘀气滞证 等进行对症治疗治疗本病的常用中草药有 生地,麦冬,石斛,花粉,山药,黄精,玉竹,葛 根,枸杞,山茱萸和玉米须等常用的中成药 有消渴丸,玉泉丸,参花降糖,降糖舒,糖威,糖泰i号以及新研制的糖脉康等,六味地黄丸也发现对niddm有较好的疗效.3市场前景3.1国内市场据国家药品监督管理局南方经济研究所信息中心市场调研部于1998年7月至1999 年6月在全国26个省(市)90个城市在内的 500家医院及175家药店对国内口服糖尿病 用药市场及主要品种进行大型的调研调研 表明,口服降糖药的西药品种占到市场中一制葛馆喜2000年第16卷第i0期73.68的份额,中成药品种占据剩余的
25、26.32的份额由此可见,国内口服糖尿病用药和市场依然呈现西药品种雄霸市场的局面,但与1995年报告相比,中药品种的市场 份额上升了 9个百分点详见表2.袁2国内主要口服糖尿病用药的总体市场占有率药物品种格刊苯月尿搪竭丸苯乙取肛格列齐特二甲双肛糖脉康格刊毗卩奉甲荤磺丁脉阿卡渡糖格剜卩奎雨玉泉丸参罠阴糖糖威薄糖舒糖泰i卉昧地黄丸其他合计总体市场占有事()总体错蕾颤比率1995 生5545ljl6 7.603293.551_494.09019j81100001998 年 1995 年 1998 年从中可以看出消渴丸的市场在多方夹击 下保持并不断扩大;新药糖脉康市场在不断 开拓中;全新的格列酮类(g
26、litazone)尚未进 人我国市场.3.2国际市场据marketletter1999年5月31日第22期报道,着名的lehmanbrothers市场研 究公司的一份最新市场分析报告提到,由于 全球性糖尿病流行加上iddm和niddm 糖尿病新药爆炸性发展,今后几年糖尿病治 疗药市场的年增长速度为16,从表面上看 1998年的30亿美元将增加到2006年的大 约200亿美元占比例较大的niddm治疗 药市场其发展的主要驱动力是新格列酮类化 合物,它们能对抗这些病人对胰岛素的抵抗. 这类化合物之首是三共/华纳一兰伯特公司的 曲格列酮,但它冃前正经受肝毒性问题的麻 烦这类毒性较弱的第二代药物如sk
27、b公司 的罗格列酮和武田/札莱公司的毗格列酮已 准备开始进人市场(二者均c被fda批准 进人市场,详见2.4.2和2.4.3作者注) 以及其它几个在今后3年内上市的药物. 在1999和2000年间,口服降血糖药 (oha)这部分市场的增长率为19,主要受 胰岛素增敏剂(格列酮类)的使用和转向与甲 福明,其它oha或胰岛素并用治疗的趋势 的影响分析人员指出,新格列酮类的价格 t每天约4.5美元,较老的su类为0.50美 元)将使这个市场总值扩大要预测哪一种产 品并用是有优势是困难的,但有较强的迹象 表明,bms公司的甲福明在美国的销售额因 与格列酮并用的推动而增加据估计,总的来 说,美国约有38
28、的病人目前使用并用药 (包括胰岛素)治疗糖尿病,到2006年会增至 54在欧洲和其它主要市场,这个百分数估 计为37,由于引人格列酮类新药较晚,所以仅会增加至43至于其它oha,该公司 估计,目前甲福明占了美国市场的28,但 却受到2001年9月专利保护期满的威胁. bms和创始人merckkgaa相信,通过开 发一天给药1次和固定剂量的复方(与其它 oha包括su类并用)来延长这个药在美国 的寿命需要大量投人(估计约3-3.5亿美 元).据估计,在今后几年,磺酰麻类将失去部 分市场份额(从目前的16%降至2006年的 10),尽管与格列酮类的并用会使其市场扩 大其它的推动力将来自老药向较新药
29、物的 转换,更昂贵的一天给药1次的药物(如 pfizer的格列毗嗪和hmr公司的格列美 服,可以用到2003年通用名竞争产品的出 现)与此同时,sl1类将继续让位于较新的格 列奈类(meglitinide)药物如 novonordisk 的瑞格列奈(repaglinide/prandin)和 novar tis 公司的 senaglinide(starlix)jb lehman brothers公司认为这不是主要因素,因为病 人不愿用这些每天服用3次的药物.13?鸵n们儿h他"驰虬1叱阳",二足它曲曲踹弛瞄&盯nmnm加骑柏n扣豁瑚主要参考文1 美国医学论坛
30、报1999年8月12日10舅卜1卞制茜帖喜2000年第16整第10期2医药经济信息99920363.mktl199926(2z)126.岳阳中湘康神药业集团扭亏纪实中国医药工业公司岳阳中湘康神药业集 团有限公司是长江以南地区摄大的抗生素原 料药生产企业,96年至99年连年巨亏,企业 跌人谷底99年8月,调整后的公司新一届 领导班子上任后,用了不到一年时间,就甩掉 了亏损的帽子今年上半年实现利润536.92 万元.实施兼并联合,盘活存量 实施兼并队伍,减轻债务包袱,盘活存量 资产,是中湘康神扭亏脱困的基础岳阳中湘 康神药业集团的前身为岳阳市制药一厂,这 个具有40多年历史的医药工业企业,改革开 放以来
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 消防员客观练习题库及答案
- 消防员个人工作总结
- 湘艺版小学音乐六年级上册《我的祖国》教案
- 2025年年中国食品饮料项目建议书
- 2025年耐高温滤料合作协议书
- 教育心理学与健康生活的结合点
- 如何运用心理学优化教学策略
- 教育品牌危机公关快速响应策略与实施
- 全球医疗教育的新模式与挑战
- 教育技术与商业培训的融合探索
- 汽车网销电话邀约话术培训
- 江苏省南京市2024-2025学年高二(下)期末物理试卷
- 煤矿掘进试题库及答案
- 妊娠期合并阑尾炎的护理
- 2025至2030中国焦化行业市场发展分析及发展趋势与前景报告
- 音乐数据分析与用户行为研究-洞察阐释
- 2025至2030中国电子级磷酸行业市场发展分析及市场需求与投资方向报告
- 电力维修抢险方案(3篇)
- 民警心理健康课件
- 公路养护统计培训
- 2025年河南省中考语文试卷真题(含答案)
评论
0/150
提交评论