糖尿病患者认知功能障碍与血清VEGF水平的相关性研究VIP

1、糖尿病患者认知功能障碍与血清vegf 水平的相关性研究周晔余晨欢李英棉金素敏陈娟苏立霞河北省直属机关第二门诊部承德医学院临床学院河北人民医院药学部摘要：目的研究2型糖尿病患者认知功能障碍与血清血管内皮生长因子(vegf)之间 的关系，并分析可能影响认知功能的的因素。方法选取收治的2型糖尿病患者 103例作为病例组，另选年龄、性别、受教育程度相匹配的正常对照组115例。 根据蒙特利尔认知评估量表(mo ca)测评，将2型糖尿病患者分为糖尿病认知 障碍组(35例),糖尿病非认知障碍组(68例)。用elisa法测定血清vegf 的水平，同时测定糖化血红蛋白、体重指数等指标。结果2型糖尿病认知障碍 组

2、与认知正常组比较，糖化血红蛋白(hb ale)和体重指数(bmi)等差异有统 计学意义(p<0. 05);糖尿病认知障碍组血清uegf水平与糖尿病认知正常组及正 常对照组比较差异有统计学意义(p<0. 05) ;2型糖尿病患者的mo ca评分与血 清vegf水平呈负相关(p<0. 05),与受教育年限呈正相关(p<0. 05)。结论2 型糖尿病患者认知功能下降与血清vegf水平升高有一定的关系，对今后糖尿病 认知功能的进一步研究提供借鉴意义。关键词：2型糖尿病;认知功能障碍;vegf; moca评分;收稿日期：2017-06-09received： 2017-06-09

3、随着糖尿病发病率的增加，糖尿病认知功能障碍越来越受到人们的关注an。 糖尿病患者存认知障碍，特别是其学习和记忆能力受损较为突岀宜。而对于中 老年人來说，轻微的认知功能减退即可增加发生老年痴呆的风险in。但是目前 糖尿病认知障碍的研究比较局限，具体发病机制仍不十分清楚固。本研究对2 型糖尿病合并认知功能障碍与认知功能正常患者的血清vegf水平进行对比分析, 进一步探讨其在2型糖尿病合并认知功能障碍中的作用凹。1资料与方法1.1 一般资料 选取河北省直属机关第二门诊部收治的103例2型糖尿病患者作为病例组，103 例患者，其中势47例，女56例;平均年龄(59. 1±6, 4)岁。另选年

4、龄、性别、 受教育程度相匹配115例作为正常对照组。无糖尿病及糖尿病家族史，签署知情 同意书，其屮男53例，女62例;平均年龄(59.2±6. 1)岁。所有入选者询问文 化程度、吸烟史、饮酒史、心肌梗死史及卒中史、现服用药物情况，行体格检查, 留取血标本。1.2标准1. 2. 1纳入标准：(1) 符合2000年wt0公布的2型糖尿病诊断标准；(2)获得患者家属的知情同 意，经本院医学伦理委员会批准。1.2.2排除标准：(1)先天性智能障碍，有其他感染、中毒、肿瘤、代谢等导致脑病可能；(2)曾 经应用精神抑制药物或免疫抑制治疗；(3)检查前3个月有明确感染史及手术创 伤史；(4)各种原

5、因不能配合检查者。1. 3认知功能检测蒙特利尔认知评估量表(montneal cognitive assessment, mo ca)用于入组患 者认知功能检测，经由研究型精神科医师训练和监督下的研究者执行。moca认 知评估量表包含11个分测验，包括交替连线测验、视空间与执行功能(立方体、 钟表)、命名、记忆、注意、语言重复、语言流畅性、抽彖、延迟回忆和定向等 检测内容。如果受教育年限w12年则加1分，最高分为30分。226分屈于正常。 根据mo ca评分结果将2型糖尿病患者分为障碍组(n=35)和认知正常组 (n=68) o1.4 vegf蛋白检测早晨空腹采集受检者静脉血，室温血液自然凝固

6、1020 min,离心15 min。收集 上清，置于-80°c冰箱保存。如保存过程中如出现沉淀，应再次离心。应用酶联 免疫测验法(elisa)检测蛋白浓度，具体操作严格按试剂盒说明进行。1. 5统计学分析应用spss 13.0统计软件，正态数据以 土s表示，非正态数据用中位数，四分 位数进行描述，正态数据用两样本t检验，非正态数据选用非参数秩和检验， 正态资料选用pearson相关分析，非正态资料选用speraman相关分析，p0. 05 为差异有统计学意义。2结果2.1 3组一般资料比较2型糖尿病认知功能障碍组、2型糖尿病认知功能正常组和正常对照组相比较， 在年龄、性别和受教育程度

7、上没有统计学意义(p>0. 05)。在糖化血红蛋口(lib ale)和体重指数上(bm1) , 2型糖尿病认知障碍组和认知功能正常组，与正常 对照组相比,有统计学意义(p<0. 05)。然而在2型糖尿病中，hbalc和醐i,认 知障碍组较认知功能正常组差异无统计学意义(p>0. 05)。见表1。表1基本临床资料及相关指标比较下载原表2.2 3组mo ca评分情况及血清vegf水平比较2型糖尿病认知功能障碍组血清vegf水平为(35& 08 ±67. 6) pg/ml，与认知功 能正常组和正常对照组相比较，差异有统计学意义(p<0. 05)。同吋，2型糖

8、尿 病认知功能正常组和正常对照组相比，差异无统计学意义(p>0. 05)。见表2。表2 mo ca评分情况及血清vegf水平比较下载原表注;与正常对照组比较，p<0. 05;与2型糖尿病认知功能正常组比较，#p<0. 052.3 mo ca评分与各指标相关性分析mo ca评分与血清vegf水平呈负相关(p005),与受教育年限呈正相关 (p<0. 05),与年龄、hb ale、bmi相比较，差异无统计学意义(p>0. 05)。见 表3o表3 mo ca评分与各指标相关性分析下载原表3讨论本研究通过moca评分对糖尿病患者和正常对照组，进行认知功能测定。在研究 屮，

9、发现在糖尿病患者存在不同程度的认知功能障碍。与正常对照组相比，差异 有统计学意义(p0.05) o伴随社会老龄化的加剧，认知障碍逐渐被人们重视。而2型糖尿病认知障碍也越 来越成为一个研究的热门问题口1。有研究发现，炎症在认知障碍的发牛起到了 重要的作用超1。动物实验表明，氧化应激也在小鼠认知障碍的发生发挥了一定 的作用dio vegf是内皮细胞特异性的丝裂原，能促进内皮细胞增生、迁移，增 加内皮细胞通透性，促进新生血管生成10,近年来在糖尿病方面逐渐被认知， 其可能是多种糖尿病并发症重要指标。由于vegf在血管生成方面的作用，糖尿 病肾病发牛发展中的作用对vegf的关注己经成为热点山1。同时，

10、vegf作为增 生性糖尿病视网膜病变（pdr）新生血管形成联系非常紧密的一个因子。临床实 验发现在pdr患者玻璃体屮vegf水平明显升高12。此外，高脂高糖饮食能诱 发系统性新陈代谢的快速重组曲。有研究表明，高脂肪高糖喂养的老鼠会使葡 萄糖转运蛋白1在血脑屏障（bbb）血管内皮细胞表达过剩，从而减少大脑葡萄 糖吸收，促发炎症的发生使认知障碍的发生14, 15。作为血管生成的重要调控因子，vegf水平有助于血管的生成，而低循环的vegf 水平可能会影响血管正常功能的形成im。从理论上來说，丰富的血管性血液供 应可以保证氧气的供应，营养被运送到活性的中枢神经组织，从而提供必要的 能量需求和供应，来

11、保持中枢系统的正常功能活动。因此，vegf的水平从一定 意义上来说，对于中枢系统的正常功能起着重要的的作用，包括认知水平的改 变。从另一方面说，皮层的灌注不足也影响认知水平。多种疾病模型被用来研究 认知功能和血管生成的关系，包括阿尔茨海默氏病模型和癫痫疾病模型等uzl 对于认知功能障碍的研究，现今虽然还不能确定大脑的低灌注不足是其的主要 发病原因，但是随着研究的深入，发现血管的变化在此疾病中起着重要作用。糖 尿病认知功能障碍的发牛，也可以考虑血管因素对认知功能的关系。有研究显示，在皮层低氧的环境从而诱导vegf的释放，促进血管形成，增加脑 灌注，从而对认知功能的异常的动物模型起得保护作用辿1。

12、在我们的实验屮， 糖尿病作为一个持久的刺激因素，从而影响了 vegf水平。另外一方面，vegf水 平的改变，也作为机体对正常生理的一个防御机制。糖尿病的发生，改变了机体 的正常代谢和组织的正常供能。而vegf水平的改变，能够促进血管牛成，起到 一定程度的保护作用。此外，在实验中发现，vegf水平的升高，能够激活星型 胶质，而星型胶质细胞作为屮枢神经系统一个支持保护营养等功能，对认知损 伤有一定的保护作用。在另一项研究中，研究者发现给认知功能障碍的小鼠予外 源性的vegf的治疗，结果显示vegf的治疗能够比较好得促进血管生成，从而影 响实验小鼠认知功能。然而，vegf也在实验中被证实会在动物体内

13、不断累积。 持续累积的vegf却会影响血管的生成，从而加重认知水平缺失19 o海马的神经发育和生长，是大脑边缘系统正常功能的宝座。在学习和认知记忆屮, 海马扮演着重要的作用，包括特定记忆的形成和储存类型，以及情绪行为的调 节20 ° vegf的表达在大脑海马被证实能够影响神经的形成和认知功能的改变。 此外，值得注意的是。在研究中发现vegf能够促进海马血管的再牛。在我们的 研究发现里，也岀现了糖尿病患者的vegf水平的改变。而口在糖尿病患者认知 功能障碍组的vegf的水平，也提示可能存在的vegf水平过低，也影响了海马血 管的正常再生，从而导致认知水平的改变。vegf对神经形成的发生

14、密切相关， vegf通过血管的生成从而影响海马区的正常血液灌流，从而在一定程度上影响 了正常的认知水平。此次实验的结果也提示，在糖尿病认知功能异常时，vegf 水平也可以作为一个比较好的监测指标。在转基因小鼠的vegf功能的研究中发现，降低转基因小鼠的vegf水平，减少了 血管密度或神经发生，但是在实验屮并没有发现vegf水平的改变影响了小鼠的 认知功能21。这个实验给研究者们提供了一个特别有意思地视角。此后的研究 发现，成熟的血液血管对vegf抑制和神经发生是不耐受的过程可以由其他因素 来调节，而不是vegf22 0一些列实验进一步揭示了 vegf在神经系统中的作用, 可能不仅仅涉及到血管的

15、生成，可能会影响神经元的可塑性。研究发现vegf可 能会影响神经突触的生长，从而调节正常的神经信号传递，从而影响认知功能。 因此在糖尿病认知障碍的人群里而，考虑vegf的影响，可能其作用是多方而 的。我们的研究显示，糖尿病患者血清的vegf水平与认知水平存在着显著的关系。 在糖尿病认知功能障碍的患者中，存在着不同程度的血清vegf水平的升高。随 着对糖尿病认知功能研究的深入，此项结果对我们进一步得认知2型糖尿病认 知功能障碍提供了一定的参考作用。糖尿病认知功能障碍涉及到多方面因素的作 用，至于具体的机制，包括vegf对血脑屏障的影响，vegf等因子是否参与海马 炎症的发生，还需进一步得研究。参

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