缺氧诱导因子2α与胸苷磷酸化酶在肾透明细胞癌中表达和意义

1、缺氧诱导因子2a与胸昔磷酸化酶在肾透明细胞癌中表达和意义摘要目的探讨肾透明细胞癌中胸昔酸磷酸化 酶(tp)和缺氧诱导因子2ci (hif-2a )的表达水平与临床 病理指标及预后的关系。方法 采用免疫组化技术检测43 例肾透明细胞癌组织中tp和hif-2 a的表达。结果tp和 hif-2 a主要表达在肾透明细胞癌肿瘤细胞胞核中。tp在43 例肿瘤组织均有表达，tp的表达和肾透明细胞癌的a分期、 远处转移和微血管密度有关(p0.05)。hif-2 a阳性表达21 例,阳性表达率为48. 84%o hif-2 a的阳性表达与肾透明细 胞癌的远处转移有关(po. 05)o tp和hif-2 a表达呈

2、正相关 (r二0.837, p100 个微血管。1. 5统计学方法利用spss10. 0统计软件包完成统计分析，平均光密度 值用()表示。病理指标组间采用两独立样本t检验；微血 管密度组间采用单因素方差分析；tp和hif-2a指标间采用 直线相关分析。p0. 05)o tp在肾透明细胞癌中阳性染色mod 值见表lo2.3 hif-2 a在肾透明细胞癌中的表达43例肾透明细胞癌中hif-2 a阳性表达21例，阴性22 例，阳性表达率为48. 84%o阳性表达表现为肿瘤细胞胞核呈 棕黄色颗粒，细胞胞质内未见棕黄色颗粒。对照组细胞核未 染色。hif-2 a的阳性表达与肾透明细胞癌的远处转移有关(po

3、. 05)o hif-2q在肾透明细胞癌中阳性染色mod值见表 lo2.4肾透明细胞癌中tp表达与hif-2 a表达的关系43例tp阳性表达标本中hif-2a阳性表达21例，对比 这21例病例中tp和hif-2 a的阳性表达平均光密度值和表 达位置发现hif-2 a大片着色的组织同时伴有tp的高表达, 两指标阳性表达平均光密度值具有一定线性相关趋势。通过 对mod值的相关分析显示tp和hif-2 a的表达呈正相关(r二0.837, p 3 讨论胸昔酸磷酸化酶是11 密唳核昔代谢过程中的一个重要酶,有促进内皮细胞的趋药性和血管生长活性。研究显示tp在 结肠癌，肝癌，胃癌等多种肿瘤组织有表达1,但

4、表达的 部位却不尽相同，存有争议。对结肠癌的免疫组化研究报道tp在肿瘤细胞胞浆中表达2,另一些研究显示是大部分间质细胞尤其是肿瘤相关巨噬细胞和淋巴细胞而非癌细胞表 达tp3-4 o目前对于tp在肾透明细胞癌中的表达情况研究 不多，mizutani等5利用色谱分析法证实肾细胞癌中同正 常肾组织相比较tp有更髙的活性但未说明tp蛋白具体的表 达位置。本研究显示tp蛋白在肾透明细胞癌中主要集中表 达在细胞核，部分细胞胞质中也有表达。这同tp蛋白在其 他肿瘤中的表达定位有一定的差别说明肿瘤间存在表达部 位的异质性。有关肾细胞癌中tp的表达和分期，分级以及 浸润转移相关性研究显示tp可以作为一个独立的预

5、后因素 5-6 o本研究结果显示tp的表达和肿瘤的分期，远处转移, 微血管密度有关，和淋巴转移无关，提示tp的高表达对肾 癌患者的预后有指导意义。在实体肿瘤中，由于肿瘤细胞增生迅速造成肿瘤微环境 始终处于相对缺氧状态，缺氧作为一种应激反应还可诱导肿 瘤细胞表达血管内皮生长因子7。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, hif)即是其中重要的一类。相对于 hif-1 a , hif-2 a在肾癌中更为重要，是h if-2 a而非 hif-1 a转变了 vhl的肿瘤抑制功能，促进了肾癌的发展8。 目前对iiif-2 a蛋白在肾细胞癌中的表达情况研究甚少。kim 等报道在肾

6、透明细胞癌中的hif-2 a的阳性表达率较 hif-1 a更高，在检测12个例病例中均有表达，主要表达在 肿瘤细胞胞质内9。在本研究中hif-2 a的阳性表达率为 48. 84% (21/43),主要表达在肿瘤细胞胞核，并且hif-2 a 的阳性表达与肾透明细胞癌的远处转移有关(po. 05)o肿瘤 细胞的失控性生长、高代谢状态使绝大多数肿瘤均存在缺氧 因素，形成多血管体系是肿瘤细胞适应缺氧的一个策略，hif 可能在这些过程中发挥了非常重要的作用。虽然本研究中发 现hif-2 a的表达与mvd尚无直接联系，但是在hif-2 a大 片着色组织中同时伴有tp的高表达。tp和血小板源性的内 皮生长因

7、子 (pla tele t-derived end ot helial - cell grow th factor, pd-ecgf)具有完全相同的氨基酸序列，在体内有 促血管生成作用10。tp的血管生长活性使其的高表达和肾 透明细胞癌组织内的微血管密度相互联系，并且缺氧和高糖 的微环境可以同时促进tp的表达。这提示hif-2 a和tp的 表达存在一定的联系°sivridis等11研究发现在子宫内膜 癌中hif-2 a的表达和tp表达相联系是其上游调控因子。本研究认为在缺氧的微环境下hif-2 a和tp共同参与肿瘤 的形成丰富血管网不仅为癌细胞的生长提供氧和营养，而且 为癌转移提供途

8、径。wu等12研究发现在非小细胞肺癌中 hif-2 a的高表达和tp等血管生成因子存在一定联系。本研 究也证实两者的高表达和肾透明细胞癌的远处转移有一定 联系。hif-2a通过调控下游靶基因的表达参与了肾透明细 胞癌的浸润转移，但hif-2 a诱导tp表达的具体机制需要 更为详细的研究。参考文献1胡金花，钟陆行胸昔磷酸化酶与肿瘤关系的研究 进展j.南昌大学学报(医学版)，2010, 50(5)： 1486-1487.2goto t, shinmura k, yokomizo k, et al. expression levels of thymidylate synthase , dihydr

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