心肌纤维化治疗探究进展

1、心肌纤维化治疗探究进展【关键词】心肌纤维化；治疗；血管紧张素；利尿剂； b-受体阻滞剂心肌纤维化（mf）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤 维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生 改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与 心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。mf是指单 位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主 要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显 著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力 衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是 发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜 在危险因索。mf是一个复杂的

2、病理过程，涉及肾素-血管紧 张素-醛固酮系统（raas）、免疫系统和多种细胞因子参与， 炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同 心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制 有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很 多研究，取得了一系列成果，现综述如下。1血管紧张素转化酶抑制剂（acei）大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是mf进行性 发展的重要原因，调整交感神经系统和raas是治疗mf的关 键环节之一。acei是目前治疗mf的药物中研究最多、结果 也较为肯定的一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维 细胞(cfs)研究表明，经acei治疗或处理后能减少胶原

3、合成、 预防和逆转mf。临床应用acei治疗的高血压病患者中血清 i型前胶原竣基端肽和iii型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢 复正常水平。近年来，通过对raas和内皮细胞及其衍生因 子的研究，对acei的作用机制有了更深入的了解。acei抑 制循环中血管紧张素ii (angll)的生成而发挥其抗mf作用 的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激 肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素i 系统；抑制ang的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，acei 可逆转mf及改善左室舒张期功能。gross等1 的研究表 明acei在治疗糖尿病大鼠mf时效果明显优于内皮素a受体 阻滞剂。a

4、cei培噪普利(perindopril)能减少转化生长因子 (tgf)-p 1和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠mf2。2利尿剂长期以来，由于认为acei在慢性充血性心力衰竭(chf) 的治疗中能使醛固酮(ald)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在 治疗chf中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大 型循证医学研究证明，“醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮 抗剂在治疗mf中具有不可替代的作用3。ald增加在短时 间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期ald增加却引 起水钠潴留、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心 肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围胶 原聚集，促使mf4。造成

5、心室重构和动脉内膜、中膜组织 增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶 化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传 导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、 双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂一一螺内酯对重度心 衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡 率下降30%,心源性死亡率下降31%；由于心衰恶化死亡和 住院率降低32% 5,有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的 疗效。bos 等6发现坎利酸钾(canrenoate potassium) 作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用 比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠mf。另 项

6、研究表明长效祥利尿药托拉塞米(torasemide)能有效 降低慢性心衰患者的i型胶原蛋白的合成，可以逆转mf,而 另一种长效禅利尿药一一速尿片却无此效果7。新的选 择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取 得了很好的治疗效果。3钙通道阻滞剂有关钙通道阻滞剂(ccb)对mf影响的研究较少。ramires 等发现ccb可使由ald或angll导致增高的心肌胶原浓度下 降，抑制mf的形成。其具体机制可能为：细胞内钙离子作 为第二信使，有促进cfs增殖的作用；另外，钙离子还参与 某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进cfs的形 成。因而，ccb可抑制cfs的形成，抑制心

7、肌间质中胶原的 聚积，最终防止和减轻mf。wahed等8的研究表明新型 ccb普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，其机制主 要是抑制tgf-b 1,111型胶原mrna的表达和防止心肌细胞肥 大。4血管紧张素受体阻滞剂(arb)angll受体主要有1型(ati)和2型(at2)两种。ati受体 几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此， 阻断ati受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。虽然目前已有动物实验证实，arb能有效逆转高血压心脏 重构，减少或防止mf的发生，但其作用机制尚未明确。可 能的机制为：arb阻断angll受体的ati亚型，减少ati受 体介导angl

8、l引起的各种有害作用；同时，反射性增高的 angll将作用于at2受体，并通过此受体发挥特别的心脏保 护和改善心功能的作用。arb坎地沙坦可以下调i型和iii型 胶原蛋白mrna的表达，从而防止狗充血性心衰进程中的mf。 在大鼠自身免疫性心肌炎后出现的心肌病模型中，arb纟颉沙 坦可有效地改善血流动力学和病理的改变，这种作用伴有心 房利钠肽mrna的下降9。高血压患者接受12个月的氯沙 坦治疗，发现氯沙坦可降低血浆中pip和反映i型胶原合成 和降解的指标pip/citp,说明氯沙坦有效调节i型胶原代 谢，预示它有抑制心肌纤维化和缓解高血压患者心肌僵硬程 度的能力1 0 lim等1 1 给予肥厚

9、型心肌病转基因 ctnt-q(92)大鼠模型ati受体阻断剂氯沙坦干预后，发现转 基因大鼠心脏中i型胶原容量下降，tgf-b 1表达水平亦下 降50%,不仅说明ati受体阻断剂可逆转心肌纤维化，也证 实了 angll通过ati受体介导机制调节tgf-b 1形成，及刺 激tgf-b 1的合成及释放，shokei等12对有心肌重构 的盐敏高血压大鼠给予贝那普利和颔沙坦干预，仅在2种药 物联合应用的治疗组中，左室et-1水平和餐脯氨酸含量有 显著下降，而大鼠中已上调的心钠素(atrial natriuretic peptide, anp)的信使核糖核酸下降幅度在联合用药组较单 药物的干预组更为明显。

10、为了研究小鼠心肌细胞at2受体过度表达能否通过一种 激肽/ 一氧化氮(kinin / no)依赖机制而减弱angll诱致的 心肌细胞肥大或间质纤维化，转基因或野生型小鼠皮下滴注 angii (1. 4 mg kg-1 dt )或溶媒。转基因小鼠的at2及 ati比例为22%及37%oangii使两种小鼠收缩压升高相同。 angll使心肌内冠脉产生明显的血管周围纤维化，转基因小 鼠血管周围纤维化受抑制。同时给予hoe140(一种缓激肽b2 受体拮抗剂）或l-精氨酸类似物硝基精氨酸甲酯（l-name, 一 种no合酶抑制剂），转基因小鼠的血管周围纤维化抑制不出 现。上述结果提示刺激心肌细胞的at2

11、受体，通过一种kinin /no依赖机制而减弱血管周围的纤维化。但该实验未发现两 种小鼠心肌细胞肥大及间质纤维化程度有明显差异13。 而目前对at2受体的作用尚不十分清楚，需要进一步的研究。5 b-受体阻滞剂心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻 断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减 轻心肌纤维化。现在临床和科研多针对的是b受体肾上腺 素能阻滞剂，可分为3类：选择性类，针对b1受体，如美 托洛尔；非选择性类，同时阻断bl、b2两种亚型，如普 蔡洛尔；对al和b受体皆拮抗，如卡维地洛。buchhom等14将17例充血性心衰的幼儿分为两组， 一组使用地高辛和利尿剂治疗，另

12、一组加用心得安，结果显 示，联用普蔡洛尔组较对照组显著降低血浆中肾素，并抑制 et-a受体上调和一些生长因子基因表达，从而改善心肌重 构。给大鼠给予l-name抑制一氧化氮合酶，导致其发生心 肌纤维化，而此进程可被普蔡洛尔和阿替洛尔改善，提示b 受体阻滞剂可在治疗no慢性缺乏所导致的心肌纤维化中发 挥作用15。由于b受体阻滞剂有负性肌力作用，有些学 者认为心功能储备很低，心肌纤维化较重的心衰患者不宜使 用；但目前约有20个以上随机对照临床实验如merit-hf、cibisii等表明长期应用b受体阻滞剂412个月能逆转心 室重塑，b受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规 治疗的一部分。卡维地

13、洛是一种兼具a肾上腺素能受体阻滞作用的新型 非选择性b受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基及 抗氧化作用等。卡维地洛因其独特的药理特性成为临床和基 础研究中一个令人瞩目的亮点。grimm等16发现卡维地 洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40% i型、60% iii型胶原和35%纤连蛋白，但对iv型胶原和层粘连蛋白无影 响，对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗充血性心 衰的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生 长因子(pdgf)对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑 制心肌纤维化，这是其他b受体阻滞剂如普蔡洛尔和美托 洛尔所不具备的作用17。6释甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制

14、剂(他汀类)他汀类药物为胆固醇合成限速酶餐甲基戊二酰辅酶a (hmg-coa)还原酶抑制剂，抑制hmg-coa向甲轻戊酸转化， 限制胆固醇生成。由于甲轻戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细 胞内dna合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以近年 来，他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，其抗心 肌纤维化的作用越来越受人们重视。havashidani 18等也发现氟伐他汀(10 mg kg-1 dl) 抑制左室胶原酶mmp-2、mmp-13的表达，减少心脏胶原容积 分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。bauersaehs 等19在实验中发现普罗布考显著抑制心梗后大鼠i型胶 原的基因表达和胎儿基

15、因如b肌球蛋白重链的表达，后者 是心肌肥厚的明显特征，并减少et-a的合成，改善心梗后 的心肌重构。肥厚型心肌病的转基因兔子模型服用辛伐他汀 (5 mg kg-1 d-1 ) 12周后，间质胶原容积分数下降44%, 此作用可能与下调活化的胞外信号调节酶(erk1/2)水平有 关20，但尚需进一步的临床实验验证该药疗效。7基质金属蛋白酶抑制剂心肌间质胶原的蓄积是指胶原的合成和降解的比例失 调，包括胶原的过量生成和胶原的降解抑制，大多数致纤维 化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。近年来心肌纤维 化的研究越来越关注细胞外基质(ecm)降解方面，心梗后 大鼠应用不抑制基质金属蛋白酶1(mmp-1)的

16、选择性基质金 属蛋白酶抑制剂(mmpi)cp-471、474干预4周后可减轻左室 梗死区变薄和扩张程度，预防梗死区修复性纤维化，改善心 肌重构。值得一提的是在该实验中，该选择性的mmpi并不 影响新血管的生成21。另有实验22证明基质金 属蛋白酶抑制剂pd166793(广谱mmp抑制剂，可抑制 mmp-1,-2, -3, -7,-9,和-13)可显著改善慢性容量负荷的 大鼠模型其心肌重塑过程，减轻左室肥厚程度，改善左室舒 张功能。8内皮素受体阻断剂内皮素(et)是一种血管内皮收缩因子和血管平滑肌细胞 的有丝分裂原，主要由血管内皮合成，可通过与内皮素受体 (etr)结合参与心血管疾病的发生和发展

17、.etr可分为et-a、 et-b、et-c,心血管组织中富含et-a,如人左室et-a约占 76% o醛固酮和高盐饮食诱导的高血压大鼠使用et-a受体拮抗 剂bms182874干预6周后，不仅可降压、抗氧化，还可降低 大鼠心肌胶原和纤维连接蛋白的聚集，减少细胞间黏附分子 -l(icam-l)表达，改善左室肥厚和血管重塑23。paul等 24发现选择性内皮素a受体阻断剂和选择性内皮素b受 体阻断剂以及内皮素a+b受体阻断剂都可显著降低左室胶原 密度，且作用相当，虽然选择性et-b受体阻断剂对血流动力 学无显著意义的影响，但考虑内皮素是通过et-b受体激活 心肌成纤维细胞，并且阻断et-b可减少

18、et-b调节的醛固酮 释放。9脯氨酰軽化酶抑制剂胶原中特有的務脯氨酸和務赖氨酸，是前肽链中脯氨 酸和赖氨酸残基在内质网中脯氨酰餐化酶和赖氨酰餐化酶 作用下龛化而成，因此脯氨酰務化酶是胶原合成关键酶，抑 制其活性可调节胶原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4- 龛化酶抑制剂(p4hi)治疗，4周时治疗组(即p4hi组)左室 功能显著优于对照组，左室非梗死区i、iii型胶原含量远低 于对照组，而在梗死区p4hi组的释脯氨酸/脯氨酸比例亦 下降24% 25。脯氨酰龛化酶抑制剂可减少心梗后胶原沉 积，预防心梗后心肌纤维化，但有待于临床试验进一步研究。10联合用药方案多项研究表明，联合使用不同类型的抗m

19、f药物，其疗效 要优于单用一种药物。khan等26发现在心力衰竭的标准 治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，致死率和致残率都明 显下降。大鼠心肌梗死后联用依普利酮和arb坎地沙坦的疗 效也明显优于单一疗法，这表现在i、iii型胶原蛋白和心房 利钠肽、脑钠素的表达下调，而且左室功能明显改善2 7。 acei恩纳普利和坎地沙坦联用于狗的心衰模型中，也能取得 比单一治疗更好的疗效，i、iii型胶原蛋白、左室僵硬系数、 胶原容积分数明显低于对照组28。维生素e与arb氯沙 坦联用后，能有效地降低angll刺激培养的cfs增殖，而且 金属蛋白酶活性也被阻断29。yoshida等】3 0 发现 arb和内皮

20、素a型受体拮抗剂联用治疗mf的效果也较好。11中医中药中医中药是我国医学的瑰宝，有一些能保护器官及抗纤 维化的药物，其中很多在抗肝纤维化方面进行过动物实验和 临床观察，但在心肌纤维化方面的研究很少。丹参、银杏叶 都已证实具有抗心肌纤维化的作用。唐忠志等31发现自 发性高血压大鼠服用丹参和卡托普利12周后，除了降压作 用不明显外，丹参同卡托普利一样可减轻大鼠心肌纤维化和 冠状动脉周围的胶原纤维，降低心脏局部醛固酮含量，增加 no、超氧化物歧化酶（sod）含量，并分析其机制与降低raas 作用，抗氧化、抗自由基等有关。陈静等32给予冠心病 心绞痛患者口服舒血宁片（含银杏干浸膏40 mg.银杏黄酮昔

21、 9. 6吨）4周后与对照组比显著降低血浆et水平，升高n0水 平，改善心肌缺血状态，预防心肌纤维化。宋德明33等 发现在相同的培养条件下，中、高浓度去甲肾上腺素（100、 500 pgl 1）组的胶原浓度有显著增加，而川苇嗪、丹 参在中、高浓度（500、5000 mgl 1和300 gl 1 ）都 有降低心肌成纤维细胞的胶原蛋白的合成作用，并有剂量依 赖倾向。低浓度的川苇嗪、丹参对ne的促进成纤维细胞增 殖效应也有明显的抑制作用。中医复方抗纤维化是一个很有研究价值和应用前景的领域，血府逐瘀汤是活血化瘀代表 方，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤不仅能 抑制心肌成纤维细胞增殖，且抑制心

22、肌成纤维细胞分泌胶原 作用34。因此，相信将来随着研究的深入，中医中药会 在抗心肌纤维化治疗中发挥更大的作用。12问题与展望心肌纤维化近年来日益受到国内外心血管专家的重视， 但有关其临床和实验的研究却很少报道。目前现代医学对其 确切的发病机制尚未完全阐明。虽然目前acei类药物已广 泛用于临床，但其它的药物目前尚无明显的证据显示可以改 善心肌纤维化。曲尼斯特(tran订ast)是邻氨基苯甲酸的衍 生物，是h1组织胺拮抗剂。近年来发现它还具有抗纤维化、 刺激毛发生长和抑制胶原合成的作用，而且已用于瘢痕的治 疗中。martin等35也证实曲尼斯特通过下调tgf- 3 1而 改善糖尿病大鼠mf的病变

23、程度。该药物能否改善心肌纤维 化还有待进一步证实。有不少研究阐述钙离子拮抗剂能改善 心肌纤维化，但目前尚缺少临床方面的研究，因此尚须进一 步研究。总而言之，对于心肌纤维化治疗的研究还有很多未 知的领域等待我们去探索。【参考文献】1 gross ml , heiss n , weckbach m , et al. ace-inhibition is superior to endothelin a receptor blockade in preventing abnormal capillary supply and fibrosis of the heart in experimental

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