心血管疾病早期调控探究进展

1、心血管疾病早期调控探究进展正常情况下，遗传性高血压和肾病动物模型在成年后 将不可避免地患心血管疾病和肾脏疾病，以下是小编搜集整 理的一篇探究心血管疾病早期调控进展的论文范文，欢迎阅 读参考。摘要健康与疾病的发育起源假说认为，宫内环境 或出生后环境的变化可导致子代机体在形态、生理和代谢等 方面发生改变，最终影响成年后的健康状况。为研究其机制, 人们建立了多种心血管编程的动物模型，并通过增加有益因 素和控制有害因素（称为“重编程”）来预防和治疗心血管 疾病。本文将综述心血管编程的不同动物模型及其可能的机 制。关键词心血管疾病；发育；表观遗传；重编程；动物 模型许多年来人们一直认为成人的心血管疾病是

2、由遗传 因素和生活方式（运动和营养）引起的，然而研究发现低出生 体重（lbw）作为一个宫内异常发育的间接临床指标，与成人 高血压风险和心血管病死率相关。这两者之间的联系已在不 同国家不同人群的流行病学研究和不同的动物模型中得到 证实1-2,这就是著名的“健康与疾病的发育起源假说”。研究发现当胎儿发育环境缺乏必要的生存因素或暴 露于有害因素时，胎儿做出适应性反应，优先保证生长的重 要器官如脑的发育，延缓其他次要器官的发育。这种适应性 反应导致机体的结构、生理和代谢发生改变，在成年后可影 响心血管健康，人们称之为“节约表型假说”，这个现象就 是发育可塑性或重编程，具体指的是机体为了适应周围环 境，

3、遗传程序发生改变而形成不同的表型3。除了宫内环 境外，出生后的早期发育也能影响心血管健康1, 4。小于 胎龄儿比正常胎龄儿的收缩压高，成年后患心血管疾病风险增加4。因此心血管编程在生期(包括宫内和出生后早期发育阶段)影响机体的发育。机体通过编程来适应有害环境，如某些器官的结构改 变和表观遗传修饰引起的生理和代谢改变。发育编程不仅能 决定成人的心血管健康，而且能为心血管疾病的防治提供新 的方法” “ “重编程”，即人们可以恰当管理有利因素，控 制不利因素。1心血管编程的动物模型考虑到人类的伦理问题，人们应用不同动物模型研究 “健康与疾病的发育起源假说”和“发育可塑性”的效应 和机制。目前用于研究

4、心血管编程的动物模型包括大鼠、小 鼠、绵羊、豚鼠、兔子、猪、小羊和猴子。绝大多数模型的 建立是基于胎儿在宫内生长受限(iugr),因此这些模型可分 为三类：营养模型、胎盘功能受损模型和早期暴露危险因素 (糖皮质激素、母源应激、糖尿病和缺氧)模型。但也有不依 赖于iugr的模型，如成人疾病遗传模型、交叉喂养模型， 母源肥胖模型和新生儿高氧模型。值得注意的是，尽管许多模型的初始损伤因素不同， 但在子代成年后却有着相似的效应和表型。1. 1低蛋白饮食模型众所周知，母体在怀孕期间营养不良对胎儿的生长发 育有不良影响，如发育迟缓、lbw、畸形和围生期病死率增 加。基于此，人们广泛使用孕鼠的低蛋白模型来研

5、究子代编 程效应。研究表明孕鼠的低蛋白饮食对子代产生不利影响，表 现为低出生体重、高血压、血管功能失调、血管紧张素转换 酶(ace)活性增加、肾单位数量降低、氧化应激增加和脈岛 &beta；细胞数量减少和胰岛素抵抗。这些改变可引起成年后 高血压、ii型糖尿病和肾功能不全5。不同性别的反应不 同，雌性由于雌激素水平高而通常受到保护，与雄性相比， 雌性的血压水平、肾小球滤过率(gfrs)和有效肾血浆流量 (erpfs)显著降低6,而且在大鼠怀孕早期雄性后代比雌性 后代更易患高血压。该效应是由胎儿发育过程中缺乏蛋白质引起的，还是 缺乏某种营养素如&omega；-3脂肪酸造成的，目前仍

6、存在争议。但有证据表明，限制孕鼠铁的摄入会导致子代患高血压 和肾脏形态学发生改变。也有人认为，饮食中的蛋白均衡、 来源、组成和必需氨基酸甲硫氨酸的含量是影响机体成年疾 病编程的真正因素7。限制母体蛋白饮食会影响子代的寿命。低蛋白饮食组子代在哺乳期由对照母鼠交叉喂养， 经过追赶生长，断奶后体重迅速增长至正常，但是其寿命变 短。而对照组子代在哺乳期由低蛋白组母鼠交叉喂养，生长 缓慢，但寿命变长，这与肾脏抗氧化剂水平增高有关8。 这些研究表明哺乳期追赶生长对机体不利，而缓慢生长对机 体有利。该模型与妊娠后期服用糖皮质激素的孕鼠子代有着 相似的表型特征，如内皮功能障碍，而且抑制低蛋白饮食孕 鼠糖皮质激

7、素的合成可防止子代的血压升高和肾单位数量 降低9。这些研究表明，心血管疾病的编程有着共同的基 础。1.2低热量饮食模型另一个常用的宫内生长受限和编程模型是限制孕鼠 热量摄入模型。限制热量后子代生长受限，出生体重较低， 胰腺结构功能改变、肝内脂代谢改变、血管形成减少、内皮 功能障碍、摄食过度和成年后易患高血压。根据限制热量的 程度不同，编程影响的靶组织器官内发生不同的改变，限制 热量幅度越大，靶组织改变越大，相反，靶组织改变越小5,8o由于该模型易于在小动物(小鼠和大鼠)中复制，子代的结果明确，与引起人类有害编程的情况相似，而且结果的 表型也与人类相似，因此该模型常被用于研究心血管疾病编程过程中

8、的遗传和表观遗传机制。1.3胎盘功能障碍模型胎盘功能障碍导致宫内生长受限。在妊娠末期结扎大鼠双侧子宫动脉，可人工诱导胎盘功能障碍，引起子代宫内 生长受限，出生体重降低，肾单位数量减少。随着年龄增长, 易发生ii型糖尿病、高血压和蛋白尿8。morrison 10诱导绵羊胎盘功能障碍后，子代与啮齿类动物有相似的心血管 表型和并发症，这表明心血管疾病的编程存在一个共同的潜 在机制。1.4应用糖皮质激素激素模型怀孕期间应用外源糖皮质激素如地塞米松后，子代的出生体重较低，在成年后更易有高血压、高血糖、髙胰岛素 血症和肾脏损害，并且地塞米松的效应不止在第一代出现, 而且也出现在第二代个体llo然而在该模型

9、中子代成年后 高血压的形成不依赖于低出生体重。应激和抑制糖皮质激素 激素代谢酶(llbhsd2)也可在大鼠子代中产生相似效应。1.5遗传模型人们常应用遗传模型来研究心血管疾病，如高血压、 动脉粥样硬化、心力衰竭等。由于这些遗传模型的子代在成 年后不可避免的患某种心血管疾病，因此它们是研究重编程 现象的有用工具。我们希望在出生前和出生后早期，增加有 益因素和控制有害因素，通过重编程阻止或延缓基因编程的 心血管疾病的发生。2心血管编程的表观遗传机制人们提出了 “节约表型”的多种机制解释早期损伤 对成年心血管健康的影响。现在最有前景的领域是出生前和 出生后早期的器官发育和分子进程的表观遗传修饰。表观

10、遗 传修饰的特点是在不改变dna序列的情况下基因表达的模式 改变。妊娠期胎儿环境可以改变子代的表观基因组，形成不 同的表型。沉默、活化和调控基因表达的水平和表达时间三 种主要的过程为：dna甲基化、组蛋白修饰、microrna (mirna) 调控。dna甲基化：dna甲基化是较常见的过程，通常引起 相关基因的转录抑制。甲基化常发生在基因启动子区cpg富 集区(cpg岛)的胞囉喘核昔酸。通常启动子区的cpg岛未甲 基化，基因表达能转录，当cpg岛的重要部分甲基化后，基 因不再转录，即基因沉默。多种营养素如叶酸、胆碱、甜菜 碱、甲硫氨酸和维生素b2、b6、b12都是甲基供体，它们可 以在生命早期

11、改变甲基化水平。而且这些甲基化模式是可遗 传的，并能影响机体的发育，因而决定了在生命后期患心血 管疾病的风险12。组蛋白修饰：真核细胞核内dna卷曲在八聚体组蛋白 上，形成dna和蛋白质的致密团块(核小体)，无数核小体构 成染色质，这是dna致密形式。组蛋白尾部氨基酸残基游离 在核小体外，常受到共价修饰，修饰形式包括组蛋白末端的 乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、adp核糖基化等。这些 组蛋白修饰可以增强或减弱dna与转录因子和其他基因调控 蛋白的亲和力，与其他表观遗传因子协同作用，共同精确调 节基因表达12。micrornas： mirnas是不编码蛋白质小的单链rna。 每个mirnas与特

12、异的mrnas结合引起靶mrna的降解或转录 抑制。mirnas调控许多基因和生物效应的转录后水平，由于 每种mirna有不同的靶mrna,而这些靶mrna广泛参与多种 生物学效应如凋亡、细胞生长和组织分化，因此，mirnas广 泛参与多种生物学效应如血管形成、心脏形成、肾脏形成和 相关疾病12。总体而言，上述三种表观遗传机制在复杂的反馈网络 中共同精确地调节基因表达，由于dna甲基化和组蛋白修饰 可以影响mirna的表达，反过来mirna可以调节dna甲基化 和组蛋白修饰的相关蛋白的表达水平，如dna甲基转移酶 (dnmt)、组蛋白甲基转移酶(hmt)、组蛋白去乙酰化酶(hdac) 和甲基c

13、pg结合蛋白(mbd) o研究表明，iugr模型引起某些重要基因(生长、代谢 和心血管发育)的表观遗传模式改变，最终可能导致机体在 成年后患心血管疾病。例如在动物模型中，正常血压的 wistar大鼠怀孕期间限制蛋白摄入(8%),造成子代高血压。 与对照组相比，低蛋白饮食组大鼠的子代肾上腺的血管紧张 素ii受体lb型(atlb)基因启动子甲基化水平明显降低。相 关的体内试验表明atlb基因表达受其启动子甲基化调节， 这表明早期损伤可引起表观遗传特征改变，继而调控相关基 因的表达，最终导致成年后高血压的形成13 o在另一项研 究中，sd大鼠在妊娠期间限制蛋白饮食(9%),结果发现妊娠20 d的胎儿

14、肺内多种基因和心脏内少量基因的表达发生改变，胎盘内的基因表达也发生改变。而且在不同器官(肺、 心脏、肾脏、肝脏)内，多种编码表观遗传修饰酶的基因表 达改变，改变的程度与各器官发挥功能的时间成反比，器官 发挥功能的时间越晚，表达改变的程度就越大。另外研究也 发现肾脏中的补体和凝血级联的表观遗传修饰明显改变14 。这些表观遗传修饰可以解释这些“程序化”的大鼠的lbw.高血压、肾脏异常发育和肺中ace活性增加。3重编程 3. 1遗传模型正常情况下，遗传性高血压和肾病动物模型在成年后将不可避免地患心血管疾病和肾脏疾病，但有研究发现，人 们可以通过重编程阻止或延缓这些动物的异常发育，而且越 来越多的研究

15、开始用不同的营养干预方式逆转或延缓遗传 疾病模型的心血管并发症，这种现象称为重编程，这是人们 在子代出生前/出生后通过恰当管理有利因素，控制不利因 素实现的。因此这些“程序化”的发育被重新编程使机体向 着正常方面发育。尽管目前有许多关于代谢、神经行为改变 的重编程研究，但我们在此重点讨论心血管疾病如高血压的 重编程。自发性高血压大鼠（shr）在哺乳期由血压正常的的wistar kyoto母鼠喂养，结果发现这种大鼠成年后（18周） 比对照组（由shr喂养）血压低，这首次表明发育期遗传和环 境因素相互作用可以影响成年后的心血管系统健康。人们发现no在控制血压，调节肾脏发育和维持肾功能过程中有着重要

16、的作用。koeners等15对两种遗传性高 血压模型（shr和fhit大鼠）进行研究，在围产期（从怀孕2周 到出生后4周）应用no前体l-精氨酸和抗氧化剂混合物（牛 磺酸、维生素c和维生素e）后，这两种模型的子代成年后血 压降低，蛋白尿减少，氧化应激一过性降低。shr肾血管阻 力减少，肾血流量自身调节模式向正常方向转变，雌性fhh 大鼠在出生后36周蛋白尿减少，肾小球硬化减轻。同样， 研究表明在围生期应用维生素c、维生素e和no供体吗多明 或sod类似物tempo 1后，发现shr在出生后50周血压降低, 蛋白尿减轻。fhh大鼠围生期应用吗多明后，子代在36和 42周血压降低，肾小球硬化减轻，

17、这可能与肾脏核糖体基因 早期调控和核糖体合成减少有关：16oshr围生期应用no前 体瓜氨酸后，发现雌性后代在出生后50周血压降低，雄性 大鼠在出生后20周血压降低17 o这些研究表明不论提高 n0的产量，还是降低氧化应激，使活性氧失活，机体在发育 早期no生物利用度增加可以影响心血管和肾脏系统的发育, 拮抗心血管和肾脏疾病发病趋势。并且大鼠断奶后并未给予 任何药物，而是采用标准饮食，这表明这些大鼠成年后的效 应是由围生期的重编程引起的。环氧二十碳三烯酸(eets)是有抗炎、扩血管等心血管 保护作用的物质，能被可溶性环氧化酶水解酶(seh)水解为 无活性的dhetso研究发现shr大鼠在围产期

18、应用she抑制 剂(auda)后，雌性后代在出生后6个月内血压降低，雄性后 代血压仅短期一过性降低，雌性后代肾脏中主要花生四烯酸 (aa)环氧氧化物增高，aa的脂氧合酶产物降低18。这揭示 了早期降压过程中she、脂氧合酶和环氧化酶之间的复杂代 谢关系。而且shr大鼠围生期应用nf-&kappa；b抑制剂pdtc 后子代血压在28周内一直降低，这可能与尿钠排泄增多导 致的钠平衡早期重调和氧化应激的减少有关19。因此，在 发育早期增加有益因素并控制某些有害因素可以改善机体 成年后的心血管健康。3.2营养模型人们应用低蛋白饮食模型对子代的心血管编程进行 研究，并应用多种药物组织或逆转编程效

19、应。正常wistar 大鼠妊娠期间给予低蛋白饮食（9%）,低蛋白饮食组子代在四 周时比对照组体重低，收缩压高。妊娠期间补充尿素可使体 重正常，补充甘氨酸可以阻止血压升高，这表明了在正常生 长发育期间充分利用不同氮源满足代谢需求的重要性20 o 同样在低蛋白饮食大鼠模型中，人们发现在不同的时间段 （妊娠期、哺乳期或断奶后早期）应用多种药物治疗可以阻止 或降低低蛋白饮食的编程效应，如在出生后36个月或是 从妊娠期到出生后十天给予鱼油（n-3多不饱和脂肪酸的来 源）；妊娠期给予叶酸；妊娠期应用脂质过氧化反应抑制剂 lazaroid；从断奶到出生后3月或从出生后36个月应用降 胆固醇和抗动脉粥样硬化药

20、物阿托伐他汀；在妊娠期第1 14天应用ll&beta；-b化酶抑制剂美替拉酮等21-23 o而 且瑞士小鼠的低蛋白饮食（5%）模型中，子代的出生体重较 低，易患高血压、高胆固醇血症和高血糖，且子代血清中 tnf-&alpha；水平增高。子代从断奶后到出生3个月服用鱼 油可以在第4个月时恢复所有的编程效应24 o其他种系和物种的研究结果也相似。sd大鼠妊娠期间 低蛋白饮食（6%）,其子代易患高血压和高血糖。子代在出生 后36周低盐饮食或正常饮食加ace抑制剂（依那普利）在16周时可抑制高血压和血浆肾素水平，这与肾脏的发育和 na+排泄有关25 o在大鼠低热量饮食模型中，怀孕期间给

21、予抗氧化剂和 微营养素(维生素e、c、硒和叶酸)复合治疗，可以抑制子代 的低出生体重，降低血压，改善内皮功能。在另一项研究中, 大鼠怀孕期间限制饮食可以诱导母体营养不良，其子代出生 体重较低，肝肾中丙二醛(mda)升高，血管紧张素受体1(at1) 和2 (at2)上调，肾近端小管na+atp酶和蛋白激酶a (pka)和 蛋白激酶c(pkc)活性降低。在妊娠期给予维生素e治疗能够 在子代出生90 d使所有的改变恢复正常26。在胎儿编程模型中，孕鼠在妊娠中期应用地塞米松， 哺乳期子代由高iomega；-3脂肪酸组和标准饮食组母鼠分别 喂养，在断奶后继续分别饮食(高&omega；-3脂肪酸饮

22、食和标 准饮食)，高&omega；-3脂肪酸饮食子代不出现高血压和高瘦 素血症27。这些编程效应与多种蛋白表达改变有关，如子 代的肾糖皮质激素受体表达增高、肾素、肾脏和脂肪ace表 达增高，肾脏na+k+-atp酶&alpha； 1表达增高，肾脏 1 l&beta；hsd2表达下调。子代采用富含&omega； -3脂肪酸饮 食治疗后，1 l&beta； hsd2表达上调，肾脏ace表达下调28。这些心血管编程效应不仅在大鼠小鼠模型出现，也在 家兔中证实。研究表明，给予妊娠期家兔高蛋白饮食，其子 代动脉粥样硬化斑块比对照组更大，血清和斑块中的脂质过 氧化反

23、应更高。在用维生素e和降脂药治疗妊娠家兔后，子 代在出生后12个月动脉粥样斑块体积减少，脂质过氧化反 应降低29 o4展望健康和疾病的发育起源假说认为机体早期发育的状 况可影响成人心血管系统的健康，这为预防和治疗心血管疾 病提供了新的视角。妊娠妇女如果患高血压、先兆子痫和糖 尿病，其子代成年后患心血管疾病的风险较高。但是在妊娠 期和哺乳期补充营养素和药物制剂（瓜氨酸）可以拮抗子代 的遗传易感性和早期危险因素。因此我们可以通过表观遗传 学重编程心血管系统发育，阻止或延缓心血管疾病的发病。5小结大量的流行病学调查和实验研究支持健康和疾病的 发育起源假说。妊娠期限制母体蛋白、热量摄入，应用糖皮 质激

24、素激素，胎盘功能障碍，母体患有基础疾病如糖尿病等 都可以影响子代的心血管发育，导致子代出现相似的结果如 高血压等心血管疾病和肾脏疾病。环境因素可以通过编程不 同组织和器官的结构和功能影响机体发育，其具体机制仍不 清楚，表观遗传机制在其中可能起着非常重要的作用。但是编程也有利的一面。多项研究表明使用不同药物 （抗氧化剂、微量营养素、no供体、ace、she等）可以阻止 或降低有害的心血管和肾脏编程效应，我们称之为“重编 程” o因此对表观遗传的重编程的研究开辟了治疗和预防心 血管疾病新领域。1 cianfarani s, agostoni c, bedogni g, et al. effect

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