结肠癌抗血管生成靶向治疗进展

1、结肠癌抗血管生成靶向治疗进展摘要在肠癌的生长和侵袭过程中需要血管新生，血管内皮 生长因子(vegf)起着关键的调节作用。贝伐珠单抗是目前 唯一在肠癌中有明确疗效证据的vegf抑制剂。此外，临床 上还有许多针对其它促血管新生系统的靶向药物。从目前的 研究结果看，贝伐珠单抗可以改善转移性结肠癌的疾病无进 展生存期和总生存期，但在辅助治疗模式中没有显现长远益 处。vegf抑制剂贝伐珠单抗与表皮生长因子受体抑制剂(如 西妥昔单抗、帕尼单抗)联合化疗不能改善患者的生存状态, 反而在一线治疗中存在潜在危害。但酪氨酸激酶抑制剂与其 它化疗方案结合在早期临床试验中取得了有希望的疗效。关键词抗血管生成靶向治疗结

2、肠癌中图分类号：r979. 19文献标识码：a文章编号： 1006-1533 (2011)04-0170-051引言血管新生对肿瘤细胞的生存、局部侵袭和转移起着关键 的作用，故成为肿瘤治疗中的重要靶点。肿瘤细胞的快速生 长触发了促血管新生物质的上调，包括血管内皮生长因子a (vegf-a).成纤维细胞生长因子2 (fgf-2)、胎盘生长因子 (plgf)和血小板衍生生长因子(pdgf),以维持肿瘤的持 续生长。在这些因子中，血管内皮生长因子(vegf)已成为 此领域中的主要研究对象。vegf家族包括5种不同的糖蛋白配体（vegf-a、vegf-b、 vegf-c. vegf-d 和 vegf-

3、e）以及 plgf-1 和 plgf-2。血管和 淋巴系统的内皮细胞表达vegf受体（vegf-r1. vegf-r2和 vegf-r3）,它们可以在与配体结合后激活下游激酶介导的信 号途径。其中，vegf-r1参与血管内皮细胞前体的募集与血 管生成；vegf-r2参与内皮细胞的分化、迁移以及调节微血 管的渗透性；vegf-r3通过淋巴管的形成促进肿瘤细胞向区 域淋巴结的转移o vegf-a与其受体vegf-r2的结合在肿瘤血 管生成的信号传导途径中起着最重要的作用，故是血管生成 研究和相关药物开发的热点。目前，大分子靶向药物主要针对vegf的配体和vegf受 体等来阻断血管生成；小分子酪氨酸

4、激酶抑制剂（tkis）则 主要针对vegf受体的激酶来阻断血管生成。2大分子抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab, bev, avastin）是一种重 组人源化、人鼠嵌合的针对vegf-a的特异性单克隆抗体， 人源化的目的是为了延长其半衰期和减弱免疫原性。作为一 种抑制血管生长的药物，bev直接作用于vegf,阻碍其与 vegf-r的结合而阻断vegf-r的活化，具有抑制新生血管形 成、破坏已存在的新生血管网（床）结构并使肿瘤血管正常 化的作用。当与化疗联合应用时，bev可帮助药物有效地进 入肿瘤，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。bev也可改善肿瘤 缺氧环境，从而抑制和减少对vegf分

5、泌的刺激。此外，bev 还能抑制内皮干细胞的补充，从而从源头上减少新生血管形 成的物质基础。bev联合细胞毒药物治疗转移性结肠癌 (mcrc)疗效显著，但其单药应用除了胶质母细胞瘤、肾细 胞癌(rcc)等少数癌种外几乎没有明显作用1, 2。除bev外，其它抗血管生成药物的研发也处于各个阶段 的临床试验中。af libercept是一种vegf-r诱导融合蛋白, 包含胞外结构片段vegf-r1和融合于iggl fc段的vegf-r2, 可以与vegf-a及plgf配体结合并防止它们与vegf受体发 生作用3。ramuc让umab是一种针对vegf-r2的人源化单克 隆抗体，在用于mcrc的i期和

6、ii期临床试验中已显示有一 定的临床疗效4。imf-18f1为针对vegf-r1的人源化单克 隆抗体，目前正在进行i期临床试验。3结肠癌的辅助化疗在2009年美国临床肿瘤学会(asc0)年会上发表的一 项大型iii期临床试验(nsabp c-08) 5评价了 bev在结 肠癌辅助治疗中的作用。该试验将2 672例iiiii期结肠 腺癌术后患者随机分为mfolfox6和mf0lf0x6/bev两组，结 果显示mf0lf0x6/bev组在最初18个月的复发风险降低，毒 性反应与之前的研究基本一致。在平均36个月的随访后， 两组复发、死亡或第二原发结肠肿瘤的数量没有显著差异。 但3年无病生存率(df

7、s), mf0lf0x6/bev和单用化疗两组分 别为 77. 4%和 75. 5% (hr=o. 89, p=0. 15)o 对该研究 1 3 年 中每半年的dfs危险比进行进一步分析发现，在接受bev治 疗的1年中，复发危险明显降低，然而停用约半年后，复发 危险又逐步上升。另外，由genentech和roche两公司共同开展的大规模 bev iii期临床试验(avastin adjuvant, avant)最近被其安 全性监测委员会所终止。该研究共入选3 450例早期结肠癌 患者，手术后分别接受folfox、f0lf0x/bev或xel0x/bev 治疗，以比较三方案的复发率。结果显示，x

8、el0x/bev组有 7例(1%)患者死亡，其中2例死于结直肠癌、2例死于心 脏病、3例死因不明。尽管绝对死亡例数较少，但这些患者 均为早期肠癌，大部分已经由手术治愈，且数例患者年龄尚 轻，故安全性监测委员会认为该试验给患者带来了不必要的 风险6。鉴于以上两项试验结果，目前不推荐bev用于mcrc的 辅助治疗。究其原因，可能有以下两个方面7：首先，临 床前的动物实验和部分临床试验提示，肿瘤新生血管会在停 用vegf抑制剂后发生“反跳”现象；其次，疾病的本质起 到了关键作用。各种治疗方案延长了患者的生存期，从而使 肿瘤有了进一步生长的余地。肿瘤在停药后或经历一段时间 的休眠后变得更趋于恶性，进展

9、加快。动物实验证实，某些 vegf靶向药物(如tkis、抗vegf-r2单克隆抗体)使肿瘤 血管减少，导致肿瘤乏氧并处于致瘤前炎性状态。这种状态 可加速恶变、局部侵袭和远处转移。尽管这些分析多基于临 床前的动物实验，且bev用于mcrc辅助治疗是否会导致肿 瘤进展加速仍没有直接证据，但nsabp c-08和avant两试 验的结果已提示了下一步的研究方向。目前正在进行中的探讨bev在mcrc辅助治疗中作用的 国际性临床试验还有quasar2. tosca、e5202和e5204等， 其中e5202的研究对象为高危(染色体18q缺失或微卫星不 稳定)的ii期肠癌术后患者，其结果很有可能为临床治疗

10、 提供新的讯息。4转移性结直肠癌治疗在最初的一项ii期临床试验中，kabbinavar等比较 了 5fu/lv、5fu/lv/bev (5mg/kg)和 5fu/lv/bev (10 mg/kg) 对mcrc患者的疗效。结果显示，bev低剂量组的缓解率(rr)、 到疾病进展时间(time to disease progression)及总生 存期(os)相对于另外两组均有延长。在此研究的基础上， hurwitz等进行的iii期随机临床试验(av2107)证实，使 用ifl/bev方案一线治疗mcrc有显著疗效。基于这些数据, bev于2004年被美国批准为第一个可用于治疗mcrc的针对 veg

11、f途径的单克隆抗体。bev也是首个被批准的针对血管新 生靶的及验证了抗血管新生理论的单克隆抗体。随后，相似 的较大样本研究10同样显示，5fu/lv/bev与fu/lv相比有 显著的疗效。另一项具有代表性的iii期临床试验为 n016966,研究对象为bev或安慰剂与含奥沙利钳方案如 f0lf0x4. xelox等联合用药，结果显示bev组的疾病无进展 生存期（pfs）有所提高，但os差异没有统计学意义llo在2010年召开的第46届asco年会及第12届世界胃肠道癌症大会（wcgic）上，研究者公布了中国注册临床研究artist的最新数据12,用中国的循证医学证据证实了 bev 用于中国人群

12、mcrc 线治疗的疗效和安全性。该研究以241 例中国mcrc患者为对象，将其按2 ： 1比例随机分组，分别给予bev联合改良ifl方案（mlfl）或单纯mifl方案一线 治疗直至疾病进展。结果显示与单纯mifl方案相比，bev联 合mifl方案治疗不仅能显著提高患者的客观缓解率（orr, 分别为 35%和 17%, p二0.013）、延长 pfs （p=0. 001）,而且也能显著延长os （p二0.014）。安全性数据显示，联合bev治疗 组的化疗相关毒性反应如腹泻、恶心、呕吐及血液学毒性等 的发生率略有提高，可能部分与联合治疗组治疗时间较长、 化疗药物累积剂量较高有关。与bev治疗相关的

13、特异性不良 反应如出血、蛋白尿、高血压、动脉血栓栓塞和静脉血栓栓 塞在联合治疗组的发生率较单纯化疗组有所升高，但多为 广2级，临床易管理。ecog e3200试验是证实bev可用于二线治疗mcrc的iii 期临床试验。之前接受过氟尿囉噪及伊立替康治疗的进展期 mcrc 患者被随机分为 f0lf0x4 组、fl0f0x4/bev(10 mg/kg) 组和 bev(10 mg/kg)单药组13 o f0lf0x4/bev 组的中位 0s 为12. 9个月，而f0lf0x4单药组为10. 8个月(hr=0. 75, p=0. 001 l)o bev单药组因中期评价疗效较化疗组低而被终 止。由此可见，

14、至少在转移性结肠癌中，bev单药治疗并没 有明显疗效。但f0lf0x4/bev组的34级不良反应(如高 血压、出血事件和呕吐)发生率增加。5进展后使用bev在mcrc进展后，临床医师往往考虑在后期的化疗方案 中加入bev持续使用，但这一点目前并没有前瞻性临床试验 数据的支持。brite研究是一项探讨bev疗效和安全性的观 察性研究14,有44%的患者(n=l 953)在疾病进展后被 给与 bev 持续使用(bevacizumab beyond progression, bbp),结果发现这些患者的中位0s与非bbp治疗患者相比 明显延长(分别为31.8和19. 9个月)o长期使用bev (超过

15、 12个月)的安全性及耐受性良好，不增加bev相关严重不良 反应的发生率15 o基于brite研究数据，欧洲进行了 一项多中心、前瞻性 iii期临床试验ai00504,随机将一线使用bev联合化疗后 进展的mcrc患者分为二线继续使用或不使用bev两组。到 目前为止，该研究的安全性分析证实，持续使用bev不增加 严重不良事件的发生率16。目前已公布的临床试验中还没有bev与西妥昔单抗(cetuximab)的“一对一”比较研究。2007年起美国开展的swog s0600研究将kras基因野生型、既往使用含奥沙立钳方案(folfox、0ptim0x或xelox)化疗后进展的mcrc患者分为f0lf

16、iri/bev组及f0lfiri/西妥昔单抗组，其结果令 人期盼。另一项名为beat的研究17将无法手术切除的mcrc患 者分为bev (5mg/kg, q2w)联合含5fu方案(如f0lf0x或 f0lfiri)组和bev (7. 5mg/kg, q3w)联合含卡培他滨方案 (如xel0x或卡培他滨单药)组。主要研究终点为安全性， 次要终点为pfs和os。结果提示，无论联合何种化疗方案， 加入bev的疗效和安全性与之前的大型临床研究brite基本 一致。在2010年asco年会上公布的aries研究数据显示18, 19,与进展后使用不含bev方案相比，使用含bev方案治 疗显著延长患者第1次

17、进展后生存期(sbp,分别为16. 3和 & 5个月)，且多因素分析发现，bev是sbp延长的独立相关 因素(hr=0. 41),由此进一步证实了疾病进展后继续给予bev 治疗可改善患者预后。6联合使用vegf抑制剂和表皮生长因子受体(egfr)抑制剂理论上，联合使用vegf抑制剂和egfr抑制剂的双靶向 治疗似乎具有重大研究前景。bond 2试验是最早探索西妥昔 单抗联合bev治疗作用的ii期随机临床试验20 o将既往 使用含伊立替康方案化疗失败的mcrc患者随机分为西妥昔 单抗、bev联合或不联合伊立替康两组，结果显示联合治疗 组的疗效较传统方案有所提高，毒性反应较单用无明显提 高

18、。pacce试验是一项研究帕尼单抗(panitumumab)用于 mcrc的iii期临床试验，其中一组为folfox或folfiri方 案联合bev、帕尼单抗，另一组为folfox或folfiri方案联 合bev21o cairo 2是一项探讨西妥昔单抗和bev联用治 疗mcrc的iii期临床试验22,两组分别为capox/bev及 capox/bev/西妥昔单抗。然而，这两项研究的结果均表明 vegf抑制剂和egfr抑制剂同时使用疗效更差，并且较对照 组毒性反应增加。特别是在pacce试验中，folfox/bev/帕 尼单抗组的0s较对照组少5. 1个月。基于以上三项较大规 模的临床试验数据

19、，除临床研究外，目前不推荐在治疗mcrc 时联用vegf和egfr靶向药物。7vegf通路的小分子抑制剂除抗vegf抗体外，目前vegf靶向治疗药物还包括 vegf-r选择性tkis,如索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼（sunitinib）等。单克隆抗体和小分子化合物的作用机制 不同。tkis不仅针对vegf激酶，同时也针对下游引起细胞 增殖的胞内信号传导途径如ras/raf/mek/erk等23。大约 有50%的结肠癌患者存在ras/raf基因的突变，继而导致 vegf表达改变，这使得tkis对于治疗结肠癌特别有价值。 但是，小分子tkis在以往的临床研究中并未显示出如bev 一样令

20、人鼓舞的疗效。除了肾癌和肝细胞癌，舒尼替尼或索 拉非尼单药在结肠癌治疗中均没有疗效24, 25 o因此，怎 样将tkis应用于结肠癌治疗还处于进一步临床研究中。越 来越多的证据表明，tkis与细胞毒药物、甚至bev联合使用 治疗结肠癌有临床疗效。在saltz等进行的一项ii期临床研究中，舒尼替尼被 用于标准化疗方案治疗失败的mcrc患者26 o在22 wk内， 试验组84例患者中只有1例达到部分缓解（pr）, 13例达到 稳定状态（sd）。这项研究因为缓解率低而被终止。在索拉非尼联合bev的i期剂量累积试验27中，各种 恶性肿瘤患者均获得了显著的治疗效果。在这项试验中，两 例结肠癌患者用药后保

21、持sd 6个月以上。2010年asc0年会 上报告了将同样方案用于mcrc末线治疗的试验数据。该研 究结果证明，对既往使用过多种化疗方案的转移性结肠癌患 者，将bev和索拉非尼联用作为末线方案治疗是可行且可耐 受的。8结语抗血管生成靶向治疗在mcrc的治疗中已取得明确疗效。 如何将此类药物以最佳方式应用于临床仍在不断探索之中。 现有证据表明，vegf抑制剂一线或二线治疗mcrc均有疗效, 而在辅助治疗中无明显作用。联合使用针对vegf和egfr的 抗体不仅不能改善预后，反而有危害，故不推荐bev和西妥 昔单抗/帕尼单抗联合用于mcrc治疗。此外，对多线治疗后 失败的mcrc患者，是否能通过持续

22、使用vegf抑制剂获益仍 需进一步研究。对于存在kras （或braf）突变的mcrc患者, 他们不能从抗egfr抗体治疗中获益，唯有疾病进展后使用 bev可能是目前更好的选择。目前，tkis在结肠癌的主流治 疗方案中尚没有一席之地，但其体现出了极具前景的治疗价 值。未来肠癌抗血管生成靶向治疗的热点仍是和不同化疗方 案协同、与放疗协同或参与术后辅助治疗的机制及疗效的探 索，而有关抗vegf耐药机制及生物学标志和疗效的关系等 也值得进一步探讨。参考文献1 kreisl tn, kim l, moore k, et al. phase ii trial of single-agent bevaci

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