第1章——绪论

1、 第一章第一章 绪绪 论论第一节第一节 微生物药物的定义和组成微生物药物的定义和组成以及微生物药学的研究内容以及微生物药学的研究内容 抗生素的定义（抗生素的定义（waksmanwaksman ，19421942）n“抗生素是微生物在其代谢过程抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。物性能的化学物质。” 抗生素的一般定义抗生素的一般定义n“抗生素抗生素”是在低微浓度下有选择地是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具

2、有生物活性生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。的次级代谢产物及其衍生物。” ” 抗生素与抗菌药物的区别抗生素与抗菌药物的区别n完全通过化学合成方法制备的完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。的范畴。n而对于像而对于像磷霉素和氯霉素磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微

3、生物发酵法来生产制备的品种，成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素硫霉素，后完全，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类-内酰内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。 有关专业名词有关专业名词n在很多国外的文献中通常可以看到的有：在很多国外的文献中通常可以看到的有：nantibiotics;antibiotics;nanti-infective agents;anti-infective agents;nanti-microbial agents

4、;anti-microbial agents;nanti-bacterial agentsanti-bacterial agents等。等。 微生物药物的定义微生物药物的定义n由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。谢产物及其衍生物。n这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生素素, ,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制

5、以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。抗、抗氧化等作用的化学物质。 初级代谢产物与次级代谢产物初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别作为药物的差别n第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；两个代谢系统；n第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于其分子量小于30003000，且化学结构多样性；，且化学结构多样性；初级代谢产

6、物与次级代谢产物初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别作为药物的差别n第三，次级代谢物对产生它的微生物的作第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；用不明显或没有作用；n第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。的治疗效果。初级代谢产物与次级代谢产物初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别作为药物的差别n微生物产生的初级

7、代谢产物和次级代谢产微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述）。常被作为生化药物进行描述）。药物的归类药物的归类根据功能根据功能n预防药预防药n治疗药治疗药n诊断药诊断药n保健药保健药n有些药物同时具有预防、治疗和保健康复有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。的作用。药物的归类药物的归类根据来源根据来源n天然药物（产物）天然药物（产物）n化学合成药物化学合成药物n广义的天然药物强调广义的天然药物强调“来源于各种生物体来源于各种

8、生物体的化合物的化合物”，可以是初级代谢产物也可以，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；是次级代谢产物；n而化学合成药物一般是指通过化学方法合而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。成的小分子化合物。天然药物的种类天然药物的种类n生物制品生物制品n生化药物生化药物n抗生素抗生素n微生物药物微生物药物n植物药物植物药物n中草药中草药n基因工程药物基因工程药物n生物技术药物等生物技术药物等n同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以被归纳在不同的范畴。被归纳在不同的范畴。微生物药学研究的内容微生物药学研究的内容n微生物药学是药学的一个分支

9、，它与生化微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。药学一起构成微生物与生化药学二级学科。n微生物药学的研究内容包括：微生物药物微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。等。微生物药物的英文名称微生物药物的英文名称nmonaghan(1990monaghan(1990年年): ): biopharmaceutinbiopharmaceutinn( (与

10、与 biopharmaceticsbiopharmacetics的区别的区别) )n中国抗生素专业委员会（中国抗生素专业委员会（19921992年）：年）：nmicrobial medicinemicrobial medicinen（扩大了（扩大了antibioticsantibiotics的内容）的内容）生物转化与现代制药生物转化与现代制药 微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到“生物有机生物有机”或或“生物化工生物化工”的领域，而的领域，而近年来，应用生物转化技术在很多药物以近年来，应用生物转化技术在很多药物以及重要中间体的制备过程中发挥了重要作及重要中间

11、体的制备过程中发挥了重要作用。用。 而这一技术所涉及的很多内容与微生物而这一技术所涉及的很多内容与微生物药学所研究的内容相关如，微生物转化菌药学所研究的内容相关如，微生物转化菌种的筛选和选育、生物转化过程的调节和种的筛选和选育、生物转化过程的调节和控制以及转化产物的分离和纯化等。控制以及转化产物的分离和纯化等。 第二节第二节 从抗生素到微生物药物从抗生素到微生物药物的发展概况的发展概况 开创抗生素时代的渊源开创抗生素时代的渊源n18761876年，发现年，发现“tyndalltyndall现象现象”的物理学家的物理学家tyndalltyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细曾记载过青霉菌属的

12、一个菌株对细菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气作用是妨碍细菌吸收氧气; ;n18771877年，年，pasteurpasteur和和jonbertjonbert发现空气中某发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的拮抗作用。意到细菌间的拮抗作用。开创抗生素时代的渊源开创抗生素时代的渊源n18851885年，年，babesbabes用固体培养基及液体培养基用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产生一种物质来

13、阻试验出一种微生物可以产生一种物质来阻止另一种微生物的生长。止另一种微生物的生长。n18871887年，年，garregarre记述了用明胶培养基检测拮记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。抗性细菌的方法。n18891889年，年，bouchardbouchard注意到铜绿假单胞菌有注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。拮抗其他细菌的能力。18941894年，年， 研究了微生研究了微生物间的拮抗作用并指出：物间的拮抗作用并指出：n“散布在自然界和人类机体内的微生物，散布在自然界和人类机体内的微生物，会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮助帮助”。n他建议

14、应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细胞。胞。n这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引起的形态学上的变化，在其后研究青霉素起的形态学上的变化，在其后研究青霉素的作用机制时也有发现。的作用机制时也有发现。 图图1-1 1-1 细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变细菌间的相互作用使霍乱弧菌的细胞形态发生改变1 1、正常的霍乱弧菌、正常的霍乱弧菌 2 2、受球菌作用后的霍乱弧菌、受球菌作用

15、后的霍乱弧菌 微生物产生拮抗作用的可能原因微生物产生拮抗作用的可能原因1、营养物质被消耗。营养物质被消耗。2 2、培养基的理化性质被改变。、培养基的理化性质被改变。3 3、微生物产生的酶的作用。、微生物产生的酶的作用。4 4、产生毒物或抗生素。、产生毒物或抗生素。5 5、空间的争夺。、空间的争夺。抗生素时代的开创抗生素时代的开创青霉素发现的前后（青霉素发现的前后（1916194019161940年）年） 19121912年，从某种真菌中分离得到曲酸年，从某种真菌中分离得到曲酸 19131913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸年，从上述真菌中分离得到青霉素酸 19241924年，报道白放线菌素和

16、绿脓菌蓝素年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素 19271927年，报道紫色杆菌素年，报道紫色杆菌素 19291929年，报道青霉素（但不受重视）年，报道青霉素（但不受重视） 19311931年，发现橘霉素年，发现橘霉素 19361936年，枝霉粘毒素年，枝霉粘毒素 19391939年，年，dubosdubos发现短杆菌素发现短杆菌素抗生素时代的开创抗生素时代的开创青霉素的发现青霉素的发现图图1-2 1-2 污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长污染的青霉菌抑制周围葡萄球菌的生长青霉素发现者青霉素发现者alexander flemingalexander fleming抗生素时代的开创抗生素时代的开创青

17、霉素的发现青霉素的发现n19291929年，年，flemingfleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做进一步的研究。进一步的研究。n19321932年年clutterbuck,clutterbuck,，19351935年年reidreid对这种青霉菌对这种青霉菌的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺不值得研究。另

18、外，当时都热衷于飞黄腾达的磺胺类药物的研究而将其放弃。胺类药物的研究而将其放弃。青霉素的发现青霉素的发现floreyflorey and chain and chain的作用的作用nfloreyflorey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期是使青霉素重见天日的中心人物，他早期邀请邀请chainchain研究研究flemingfleming发现的具有抗菌作用的溶发现的具有抗菌作用的溶菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量文献。文献。n他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：n一是他们的研究兴趣（这是主要的

19、）；一是他们的研究兴趣（这是主要的）；n二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对医药又有一定的用途，容易获得资助。医药又有一定的用途，容易获得资助。青霉素的发现青霉素的发现floryflory and chain and chain具体选择具体选择青霉素研究的原因青霉素研究的原因n第一，第一，flemingfleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌作用，他用纯度不到作用，他用纯度不到5%5%的粗品进行小鼠实验，取的粗品进行小鼠实验，取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡萄

20、球菌相对来说已经没有作用。萄球菌相对来说已经没有作用。n第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生物化学家的生物化学家的chainchain来说具有挑战性，他希望在青来说具有挑战性，他希望在青霉素提纯过程中有所创新。霉素提纯过程中有所创新。青霉素的发现青霉素的发现希特利的功劳希特利的功劳n由于由于chainchain受溶菌酶的影响，认为青霉素也受溶菌酶的影响，认为青霉素也是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。霉素。抗生素时代的开创抗生素时代

21、的开创青霉素的工业化生产青霉素的工业化生产 19411941年，美国政府邀请年，美国政府邀请chainchain和和floreyflorey到到美国帮助开发青霉素的生产。美国帮助开发青霉素的生产。 最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。抗生素时代的开创抗生素时代的开创实现青霉素工业化生产的主要贡献实现青霉素工业化生产的主要贡献1 1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。2 2、用、用x-x-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功。得了成功。3 3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很、使用玉米浆发

22、酵使青霉素发酵单位有了很大的提高。大的提高。抗生素发展的黄金时代抗生素发展的黄金时代 n这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献：面的贡献：n一是研究系统化一是研究系统化进行了有目的、有计划的科进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨；学研究，并且所使用的方法也十分严谨；n二是生产方法工业化二是生产方法工业化建立了大规模的抗生素建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效；

23、作用和疗效；n三是传染病治疗方式的改变三是传染病治疗方式的改变推广了化学治疗推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。的范围并开辟了新的用途。 链霉素发现者链霉素发现者worksmanworksman表表1-1 1-1 早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种抗生素抗生素名称名称产生菌产生菌年份年份能被抑制的主要病原体能被抑制的主要病原体临床给药方法临床给药方法青霉素青霉素青霉菌青霉菌19291929革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌革兰氏阳性细菌和部分阴性细菌注射、口服及外用注射、口服及外用灰黄霉素灰黄霉素青霉菌青霉菌19391939发癣菌及表皮癣菌发癣菌及

24、表皮癣菌口服、外用口服、外用短杆菌素短杆菌素短杆菌短杆菌19391939革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌外用外用链霉素链霉素链霉菌链霉菌19441944革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌注射、外用注射、外用氯霉素氯霉素链霉菌链霉菌19471947同上、立克次氏体及部分病毒同上、立克次氏体及部分病毒口服、外用口服、外用多粘菌素多粘菌素多粘杆菌多粘杆菌19471947革兰氏阴性细菌革兰氏阴性细菌注射、外用注射、外用金霉素金霉素链霉菌链霉菌19481948革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒和原虫体及部分病毒和原虫口服、注射口服、注射新霉素新

25、霉素链霉菌链霉菌19491949革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌革兰氏阳性及阴性细菌、结核杆菌局部局部制霉菌素制霉菌素链霉菌链霉菌19501950白念珠菌、酵母菌、阿米巴白念珠菌、酵母菌、阿米巴口服、局部口服、局部土霉素土霉素链霉菌链霉菌19501950同金霉素同金霉素口服、注射口服、注射粘菌素粘菌素细菌细菌19501950革兰氏阴性细菌革兰氏阴性细菌口服、注射口服、注射四环素四环素链霉菌链霉菌19521952同金霉素同金霉素口服、注射口服、注射曲古霉素曲古霉素链霉菌链霉菌19521952白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌白念珠菌、阴道滴虫、酵母菌口服、局部口服、局部红霉素红霉素链霉菌链霉菌195219

26、52革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏革兰氏阳性及阴性细菌、立克次氏体及部分病毒体及部分病毒口服口服碳霉素碳霉素链霉菌链霉菌19521952同上同上口服口服抗癌霉素抗癌霉素链霉菌链霉菌19531953吉田氏肉瘤细胞吉田氏肉瘤细胞注射注射竹桃霉素竹桃霉素链霉菌链霉菌19541954同红霉素同红霉素口服口服新生霉素新生霉素链霉菌链霉菌19551955革兰氏阳性细菌革兰氏阳性细菌口服、注射口服、注射环丝氨酸环丝氨酸链霉菌链霉菌19551955革兰氏阳性细菌及结核杆菌革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服口服两性霉素两性霉素b b链霉菌链霉菌19561956白念珠菌等白念珠菌等口服、注射口服、注射万古霉素万古霉素链

27、霉菌链霉菌19561956革兰氏阳性细菌革兰氏阳性细菌口服口服丝裂霉素丝裂霉素链霉菌链霉菌19561956癌及革兰氏阳性细菌癌及革兰氏阳性细菌注射注射巴龙霉素巴龙霉素链霉菌链霉菌19561956革兰氏阳性细菌及结核杆菌革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射注射卡那霉素卡那霉素链霉菌链霉菌19581958革兰氏阳性细菌及结核杆菌革兰氏阳性细菌及结核杆菌注射注射利福霉素利福霉素链霉菌链霉菌19591959革兰氏阳性细菌及结核杆菌革兰氏阳性细菌及结核杆菌口服、注射口服、注射其他抗生素的发展其他抗生素的发展n抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素c c、博莱、博莱霉素；霉素；n抗虫抗生素盐

28、霉素、莫能菌素、阿弗米丁；抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素素; ;n抗病毒抗生素抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素阿糖腺苷、偏端霉素a a等都等都是目前具有应用价值的天然抗生素。是目前具有应用价值的天然抗生素。 抗生素的发展抗生素的发展历年上市的新抗生素数量历年上市的新抗生素数量 年代年代19401940195019501960s1960s1970s1970s1980s1980s1990s1990s20012001后后合计合计产品总数产品总数474756565252303026266 6217217修饰品数修饰品数5

29、 528284646272725256 6137137抗生素的发展抗生素的发展20012001年以来上市的新抗生素年以来上市的新抗生素 (6(6种种) ) 抗生素名称抗生素名称 ( (英文名英文名) )商品名商品名开发单位开发单位首先首先上市上市备注备注泰利霉素泰利霉素(telithromyci(telithromycin n) )ketekketekaventisaventis法国法国(2001)(2001)酮内酯酮内酯( (由红霉素修饰由红霉素修饰) )比阿培南比阿培南(biapenem(biapenem) )omegacinomegacinwyeth-wyeth-laderlylader

30、ly日本日本(2002)(2002)碳青霉烯碳青霉烯( (硫霉素衍生物硫霉素衍生物) )厄他培南厄他培南(ertapenem(ertapenem) )invanzinvanzmerck & co.merck & co.美国美国(2002)(2002)碳青霉烯碳青霉烯( (硫霉素衍生物硫霉素衍生物) )达托霉素达托霉素(daptomycin(daptomycin) )dapcindapcincubist cubist pharmacpharmac. .美国美国(2003)(2003)酯肽酯肽( (由由a-21978ca-21978c修饰修饰) )卡帕芬净卡帕芬净(caspofun

31、gin(caspofungin) )cancidascancidasmerck & co.merck & co.美国美国(2001)(2001)脂肽脂肽( (由由pneumocandinpneumocandin b0b0修饰修饰) )米卡芬净米卡芬净(micafungin(micafungin) )funguardfunguard藤泽药品藤泽药品日本日本(2002)(2002)脂肽脂肽( (由由pneumocandinpneumocandin a0a0修饰修饰) )半合成抗生素的发展半合成抗生素的发展抗生素类别抗生素类别5050年代年代6060年代年代7070年代年代8080年

32、代年代9090年代年代合计合计青霉素类青霉素类4 4（2 2）1212（1212）1515（1515）6 6（6 6）1 1（1 1）3838（3636）头孢菌素类头孢菌素类6 6（6 6）2323（2323）1010（1010）1111（1111）5050（5050）碳青霉烯类碳青霉烯类1 1（1 1）2 2（2 2）3 3（3 3）单环内酰胺类单环内酰胺类2 2（2 2）2 2（2 2）氨基糖苷类氨基糖苷类6 6（0 0）5 5（5 5）6 6（2 2）3 3（2 2）1 1（1 1）2121（5 5）大环内脂类大环内脂类4 4（0 0）3 3（1 1）4 4（2 2）2 2（2 2）2

33、2（2 2）1515（7 7）林可霉素类林可霉素类2 2（1 1）1 1（1 1）3 3（2 2）四环素类四环素类4 4（0 0）5 5（5 5）9 9（5 5）氯霉素类氯霉素类3 3（3 3）1 1（1 1）4 4（4 4）多肽类多肽类7 7（0 0）2 2（0 0）2 2（0 0）1111（0 0）安莎类安莎类1 1（0 0）1 1（1 1）1 1（1 1）1 1（1 1）1 1（1 1）5 5（4 4）抗真菌抗生素抗真菌抗生素1212（0 0）3 3（0 0）1515（0 0）抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素1 1（0 0）1414（0 0）2 2（2 2）3 3（3 3）1 1（1 1）212

34、1（7 7）其他抗生素其他抗生素5 5（0 0）2 2（0 0）7 7（0 0）合计合计4747（5 5）5656（2828）5353（4646）3030（2727）1919（1919）204204（125125）合成品占有率（）合成品占有率（）10.6410.64505088.4688.46909010010061.2761.27半合成抗生素的发展半合成抗生素的发展6-apa6-apa的发现的发现 推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。 19591959年，英国的

35、年，英国的chainchain利用大肠杆菌酰胺酶裂解利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素青霉素g g获得了获得了6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-aminopenicillanic, 6-apaaminopenicillanic, 6-apa）. . 同年，英国同年，英国beechambeecham公司从公司从6-apa6-apa合成了苯乙青霉合成了苯乙青霉素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半合成青霉素合成青霉素半合成抗生素的发展半合成抗生素的发展7-aca7-aca的发现的发现n受半合成青霉素研究成功的启发，英国受半合成青霉素研究成功的启发，

36、英国glanxoglanxo公公司的研究人员，从低活性的头孢菌素司的研究人员，从低活性的头孢菌素c c经化学裂解经化学裂解得到了得到了7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporin 7-aminocephalosporin acid, 7-acaacid, 7-aca），从此，半合成头孢菌素的工作开），从此，半合成头孢菌素的工作开始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结构改造工作的开展。构改造工作的开展。n目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家beta-beta-内酰胺类占内酰胺类占

37、60%60%以上，我国占以上，我国占2030%2030%左右左右化学修饰的目的化学修饰的目的1 1）扩展抗菌谱的修饰）扩展抗菌谱的修饰n通过向青霉素通过向青霉素g g侧链导入氨基等的修饰，开发出氨侧链导入氨基等的修饰，开发出氨苄西林苄西林(ampicillin(ampicillin) )与阿莫西林与阿莫西林(amoxicillin)(amoxicillin)等广谱青霉素；等广谱青霉素；n向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林更广的羧苄西林(carben

38、icillin(carbenicillin) )与磺苄西林与磺苄西林(sulbenicillin(sulbenicillin) )，继而开发出哌拉西林，继而开发出哌拉西林(piperacil- lin(piperacil- lin) )与美洛西林与美洛西林(mezlocillin(mezlocillin) )等等活性更强的广谱青霉素。活性更强的广谱青霉素。 nsmemehhonorhcoohr =-h 苄青霉素 (青霉素g)-nh2 氨苄西林-cooh 羧苄西林nnmech2conhoo哌拉西林化学修饰的目的化学修饰的目的2 2）增强抗菌活性的修饰）增强抗菌活性的修饰n天然头孢菌素天然头孢菌素

39、c c、头霉素、头霉素(cephamycins(cephamycins) )与与头菌素头菌素(cephabacins(cephabacins) )抗菌谱广，但抗菌活抗菌谱广，但抗菌活性极低，都不能应用。经过适当的修饰非性极低，都不能应用。经过适当的修饰非但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，成为当前最重要的一类抗发展到第四代，成为当前最重要的一类抗感染药物。感染药物。化学修饰的目的化学修饰的目的2 2）增强抗菌活性的修饰）增强抗菌活性的修饰n利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素利

40、用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin(sulfazecin) )等单环等单环-内酰胺类化合物抗内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰，筛选出的安曲南饰，筛选出的安曲南(azteronam(azteronam) )与卡鲁莫与卡鲁莫南南(carumonam(carumonam) )具有很强抗革兰阴性细菌，具有很强抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。安曲南卡鲁莫南nhmeso3onsh2nnonoccoohhmemench2oconh2hso3onsh2nnonoch2coohh-化学

41、修饰的目的化学修饰的目的2 2）增强抗菌活性的修饰）增强抗菌活性的修饰n去掉土霉素的去掉土霉素的6 6位氧，制得多西环素位氧，制得多西环素(doxycycline(doxycycline) )，抗菌谱同四环素，但抗菌，抗菌谱同四环素，但抗菌活性比四环素强活性比四环素强2 28 8倍。将四环素倍。将四环素4 4位的二位的二甲氨基再导入甲氨基再导入7 7位，合成出米诺环素位，合成出米诺环素(minocycline(minocycline) )，抗菌活性比四环素强，抗菌活性比四环素强8 81212倍。倍。ooohconh2ohohn(ch3)2ohch3ohooohconh2ohohn(ch3)2n

42、(ch3)2oh多西环素米诺环素化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性）降低底物对酶的结构适应性） n向青霉素分子中受向青霉素分子中受-内酰胺酶攻击部位附近导内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在-内酰胺内酰胺基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大的基团，对青霉素酶稳定，

43、用于治疗产青霉素酶的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。 nscoohnoconhmeoomeconhnocoohnsnscoohnoconhmeonscoohnoconhmeoclclclclfnscoohconhoomeomeoetoconhnsoononchch2nh2ohonh2ohmehoohmehhoohohnh2cooh苯唑西林氯唑西林二氯西林氟氯西林异帕米星甲氧西林萘夫西林h化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性）降低底物对酶的结构适应性）n向侧

44、链导入向侧链导入z-z-氧亚胺基氧亚胺基( (肟基肟基) )或或o-o-烷基烷基取代的肟基可增强对广谱取代的肟基可增强对广谱内酰胺酶的稳内酰胺酶的稳定性，如头孢呋辛定性，如头孢呋辛(cefuroxime(cefuroxime) )、头孢噻、头孢噻肟肟(cefotaxime(cefotaxime) )与头孢地尼与头孢地尼(cefdinir(cefdinir) )等等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱但可被超广谱内酰胺酶内酰胺酶( (氧亚胺氧亚胺内酰胺内酰胺酶酶) )分解。分解。 onnoch3onsoch2ococh3coohh头孢呋辛(cefu

45、roxime)头孢噻肟(cefotaxime)nonsoch2ococh3coohhnsnoch3h2nnonsocoohhnsnohh2nch2头孢地尼(cefdinir)化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性）降低底物对酶的结构适应性）n向向-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性。如头孢西丁增强酶稳定性。如头孢西丁(cefoxitin(cefoxitin) )、头孢美唑头孢美唑(cefmetazole(cefmetazole) )、头孢替坦、头孢替坦(cefotetan(cefotetan)

46、)、头孢拉腙、头孢拉腙(cefbuperazone(cefbuperazone) )与头孢米诺与头孢米诺(cefminox(cefminox) )等头霉素对超广谱等头霉素对超广谱-内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。 snonsoch2ococh3coohhoch3头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefimetazole)nnnnnonsoch2scoohhoch3sncch3头孢米诺(cefminox)nnnnnonsoch2scoohhoch3sch3nh2hooc化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（消除钝化酶作用基团）消除钝化酶作用基团）n选择地消去氨

47、基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨选择地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性：耐药性：n地贝卡星地贝卡星(dibekacin(dibekacin, , 双去氧卡那霉素双去氧卡那霉素b)b)；n奈替米星奈替米星(netimicin(netimicin, n-, n-乙基西梭霉素乙基西梭霉素) )；n阿米卡星阿米卡星(amikacin(amikacin，氨羟丁酰卡那霉素，氨羟丁酰卡那霉素) )；n阿贝卡星阿贝卡星(arbekacin(arbekacin) )是地贝卡星的是地贝卡星的1 1位氨基被位氨基被(s)-4

48、-(s)-4-氨基氨基-2-2-羟基丁酰化的新衍生物，活性比阿羟基丁酰化的新衍生物，活性比阿米卡星强，特别对米卡星强，特别对mrsamrsa有强大的抗菌力，有强大的抗菌力，micmic5050与与micmic9090分别为分别为0.390.39与与1.56g/ml1.56g/ml，是一抗，是一抗mrsamrsa的的氨基糖苷。氨基糖苷。 ooooch2nh2nh2nh2h2nh2nhohohoch2ohhohoaac(6) aac(3)aad(4)aph(3)aph(3), aad(2)磷酸转换酶乙酰转换酶核苷转换酶ooooch2nh2nh2nh2h2nh2nhoch2ohhoho地贝卡星hoh

49、och2ohhoh2nh2nnh2ch2nhmeonhocochooh2nch2ch2ho化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（增辟新作用点增辟新作用点）n3 3位为酮基的十四元大环内酯酮内酯有两个以上的作用位为酮基的十四元大环内酯酮内酯有两个以上的作用点，如泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强点，如泰利霉素对大环内酯耐药菌尤其对肺炎球菌有很强作用于作用于20012001年上市。年上市。n赛霉素赛霉素(cethromycin(cethromycin, abt-773), abt-773)是进入临床试验的第二个是进入临床试验的第二个酮内酯，性能与泰利霉素

50、相似，对大环内酯敏感与耐药的酮内酯，性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡拉莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌卡拉莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌(mssa)(mssa)、肺、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌、棒状杆菌与革炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌、棒状杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，t t1/21/2 3.66.7 3.66.7h h，血清蛋白结合率，血清蛋白结合率90%90%，预期疗效

51、与泰利霉，预期疗效与泰利霉素相似。素相似。na-217213a-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。 onomemememeoooomeomemeomenmemeomennn化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰（增辟新作用点增辟新作用点）n向四环素类抗生素的向四环素类抗生素的9 9位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素类类(glycylcyclines(glycylcyclines) )对起源于核糖体保护

52、与外排机制的耐对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用。药菌都有作用。n其中替吉环素其中替吉环素(tigecycline(tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，gra-936)gra-936)在低浓度在低浓度(0.12g/ml)(0.12g/ml)下，即可抑制四环素的下，即可抑制四环素的高度耐药菌高度耐药菌( (micmic128g/ml)128g/ml)，对临床分离的重要致病菌，对临床分离的重要致病菌( (包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌) )有广泛有广泛活性，对活性，对mrsamrsa、耐青霉素肺

53、炎链球菌、耐青霉素肺炎链球菌(prsp)(prsp)与耐万古霉素与耐万古霉素肠球菌肠球菌(vre)(vre)的的mic90mic90分别为分别为0.50.5、0.030.03与与0.12g/ml0.12g/ml，优，优于万古霉素、共杀菌素于万古霉素、共杀菌素(synercid(synercid) )与利奈唑酮与利奈唑酮(linezolid(linezolid) )，口服，口服300mg300mg，c cmaxmax 2.8g/ml2.8g/ml，auc auc 17.9g.17.9g.h h/ml/ml，t t1/21/2 长达长达3636h h, , 已进入已进入iiiiii期临床试验。期临

54、床试验。 nme2ohhhoohohonme2ohnnohhmememenh2otigecycline化学修饰的目的化学修饰的目的3 3）克服耐药性的修饰）克服耐药性的修饰增强青霉素结合蛋白增强青霉素结合蛋白(pbps(pbps) )亲和力的修饰亲和力的修饰n向向-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，探索既增强代基，探索既增强pbp2apbp2a亲和力，又不过分增大血亲和力，又不过分增大血清蛋白结合率的物质。清蛋白结合率的物质。n新头孢菌素新头孢菌素mc-02479mc-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活对革兰阳性菌有很强抗菌活性，抗性，抗mrsa

55、mrsa、粪肠球菌与肺炎链球菌的、粪肠球菌与肺炎链球菌的micmic分别为分别为0.2540.254、0.060.50.060.5与与0.0081g/ml0.0081g/ml。bms-bms-247243247243对对mrsamrsa的的mic90mic90为为4g/ml4g/ml。nb-2001nb-2001抗抗mrsamrsa活性比万古霉素强，活性比万古霉素强，s-3578s-3578对对mrsamrsa疗效与万疗效与万古霉素相似，古霉素相似，tak-599tak-599对对mrsamrsa的的micmic为为0.884.72g/ml0.884.72g/ml。bms-247243ssns

56、nncooooclclcooonnomememensnnsnnso=phnoocoosnnohohoch2memetak-599+hh+_h_nssnsnh2onhnsnh2nohclcoohomc-02479 (rwj-54428)4 4）改善药物动力学性能的修饰）改善药物动力学性能的修饰n适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高学性质，如增强稳定性，改善吸收，提高血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利血药浓度，延缓消除半衰期和提高生物利用度等。用度等。4 4）改善药物动力学性能的修饰）改善药物动力学性能的修饰增强稳定性的修饰

57、：增强稳定性的修饰：（1 1）消除四环素分子中不稳定部分）消除四环素分子中不稳定部分n四环素遇酸，四环素遇酸，6 6位羟基与位羟基与5a5a位氢脱水形成去水四环位氢脱水形成去水四环素素(anhydrotetracycline(anhydrotetracycline) )失去抗菌活性。经修失去抗菌活性。经修饰除去饰除去6 6位羟基的位羟基的6-6-甲烯基土霉素甲烯基土霉素( (美他环素美他环素, , methacyclinemethacycline) )，6-6-去氧土霉素去氧土霉素( (多西环素多西环素, , doxycyclinedoxycycline) )，米诺环素，米诺环素(minocy

58、cline(minocycline) )以及全以及全合成的合成的6-6-去甲基去甲基-6-6-去氧去氧-6-6-硫杂四环素硫杂四环素( (硫四环素，硫四环素，thiatetracyclinethiatetracycline) )等对酸稳定并兼具优异的药物等对酸稳定并兼具优异的药物动力学性能。动力学性能。 ohoohoconh2ohnme2meohohoohoconh2ohnme2menme2ohconh2oohoohch2me2n美他环素多西环素米诺环素hhhohoohoconh2ohnme2ohohoconh2ohnme2meoohooconh2ohnme2mehoh+-ohoh脱水四环素异

59、四环素4 4）改善药物动力学性能的修饰）改善药物动力学性能的修饰增强稳定性的修饰：增强稳定性的修饰： （2 2）消除红霉素分子中不稳定部分）消除红霉素分子中不稳定部分n红霉素的红霉素的6-6-羟基与羟基与9-9-羰基在酸性下易缩合形成羰基在酸性下易缩合形成6,9-6,9-半缩酮，半缩酮，进而失水转化成脱水红霉素与进而失水转化成脱水红霉素与6,9;9,12-6,9;9,12-螺缩酮而失去抗螺缩酮而失去抗菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如菌活性。适当地修饰参与上列反应的有关基团，如6-6-羟基，羟基，9-9-羰基，羰基，12-12-羟基乃至羟基乃至8 8位质子，均可阻断此降解反应，提位质

60、子，均可阻断此降解反应，提高对酸的稳定性。高对酸的稳定性。n将红霉素的将红霉素的6-6-羟基转变为羟基转变为6-6-甲氧基的克拉霉素甲氧基的克拉霉素(clarithromycin(clarithromycin) )；n红霉素红霉素9-9-羰基肟醚化的罗红霉素羰基肟醚化的罗红霉素(roxithromycin(roxithromycin) )；n红霉素肟经红霉素肟经beckmannbeckmann重排、重排、n-n-甲基化制得的阿奇霉素甲基化制得的阿奇霉素(azithromycin(azithromycin) 9-) 9-红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉红霉胺经进一步修饰筛选出的地红霉素素(dirithromycin(diri