脑出血病外科与介入治疗的国际发展历史和展望

1、    脑出血病外科与介入治疗的国际发展历史和展望    苏暄“正如美国现代科幻小说之父罗伯特·海因莱因（robert a.heinlein）所说忽视历史的一代既没有过去，也没有未来。如果我们不知道历史发展是怎样的进程，就不知道未来应该朝什么方向努力，去做什么工作。”中国医师协会副会长兼神经外科分会会长、首都医科大学宣武医院神经外科主任凌锋教授如是说。在“中国脑卒中大会2016”主题论坛上，她详细阐述了脑出血病的外科与介入治疗发展历史，以及国内外相关研究的最新进展。我们关注的是疾病。而不是工具我们每天从事着脑卒中的防治工作，是否真正了解卒中？人

2、类从何时开始有了卒中的记载？公元前691年，埃兰国王乌曼美那（humban-nimena）是人类历史上记载的第一个卒中患者。2400年前，希波格拉底（hippocrates）已认识并描述卒中为突然摔倒、丧失意识或偏瘫，命名卒中为突然“被打倒”（apoplexy）。那么，突然摔倒和偏瘫等症状和脑血管有什么关系？现代医学非常重要的一个历程碑是1543年近代人体解剖学创始人、著名意大利医生安德里亚斯·瓦萨里（andreas vesalius）在其著作人体结构里初步揭示了脑血管解剖概况。“stroke”首次出现在1599年出版的牛津英语大词典。把脑血管病和卒中联系在一起的是16世纪的一些先贤

3、哲人。他们不断描述卒中会导致突然失语、摔倒、偏瘫等症状。1664年英国韦利斯（thomas willis）首先提出了“基底动脉环（willis环）”的概念。1658年，瑞士医生约翰·韦普弗（johann jacob wepfer）解剖发现，死于apoplexy的患者多有脑血管堵塞或脑出血。这一发现是2000多年来第一次把apoplexy与脑血管病变联系起来。从症状描述到发现卒中症状和脑血管病的关系，人类终于发现脑血管病包括出血性和缺血性两种。缺血性疾病以颈动脉狭窄、椎动脉狭窄、颅内动脉狭窄和烟雾病为代表，出血性疾病以动脉瘤和脑血管畸形为代表。脑血管的手术和介入治疗方法主要有：从外科治

4、疗看，缺血性脑血管病包括血管重建、颈动脉内膜剥脱术、颈动脉支架成形术、颅内支架、动脉内取栓、动脉溶栓等方法，对出血性脑血管病动脉瘤的治疗可采用介入栓塞术、开颅夹闭术、动脉对端吻合术。治疗方法或疾病，哪一个更重要？在历届中国脑卒中大会上，虽然我们讨论如何运用好工具，但不能忘记我们关注的是疾病，而不是工具，要选择最合适的工具为患者最佳地解决好问题。缺血性脑血管病：颈动脉狭窄人类最早认识的卒中原因是从颈动脉狭窄的早期发现开始。1793年德国医生赫伯斯特（hebenstreit）第一次为颈动脉出血患者作了颈动脉结扎术，1805年英国医生库珀（cooper）为治疗颈动脉瘤也作过颈动脉结扎。1905年意大

5、利医生汉斯·恰里（hanschiari）描述了由颈动脉分叉处动脉硬化病变和颈动脉溃疡性斑块栓子脱落导致的脑卒中，强调了颅外颈动脉闭塞性病变在引起脑神经症状中的作用。他们都发现了脑缺血导致的一些变化。颈动脉内膜剥脱术vs.颈动脉支架成形术颈动脉狭窄（cas）是导致脑卒中的常见病因之一。20世纪50年代始，颈动脉内膜剥脱术（cea）即被视作治疗颈动脉狭窄、预防卒中的有效方法，至今仍“宝刀未老”。1951年加拿大神经内科医生米勒·费雪（miher fisher）在尸检中证实颅外颈动脉粥样硬化所致颈动脉狭窄和闭塞与脑缺血症状相关，建议cas患者应行颈动脉内膜剥脱术。1951年10月

6、20日，3位阿根廷外科医生劳尔·卡雷拉（raul carrea）、莫林斯（molins）和墨菲（murphy）为患有右侧偏瘫和失语的41岁男性患者行颈内动脉狭窄病变切除、颈外动脉一远端颈内动脉吻合术。1953年1月28日，纽约外科医生斯特鲁利（strully）等为一名颈内动脉完全闭塞的患者行血栓内膜切除术，但未获成功。同年8月7日，著名外科学家米高·德贝基（michael debakey）确立了传统的颈动脉内膜切除（cea）术式，并一直沿用至今，当时他成功地为一名53岁、反复短暂性脑缺血发作（tia）患者行颈总动脉和颈内动脉血栓内膜切除术，但当时未报道，在1975年的随访报

7、告中才提到该患者于术后3年死于其他疾病。1954年，伊斯特科特（eastcott）等3位医生为一名共发生33次左侧半球小中风和短暂失明的66岁女性患者在低温全麻下行左颈动脉分叉切除、颈总动脉一颈内动脉吻合术。术前动脉造影显示该患者左侧颈内动脉完全闭塞。手术无任何并发症，术后随访20年无脑缺血症状发生。就在cea方兴未艾之时，另一种治疗方法颈动脉支架成形术（cas）以其微创的特点逐渐得到临床医生的重视。1980年科伯（kerber）首次使用应急性球囊扩张成形术治疗左侧颈总动脉（l-cca）狭窄患者。1983年马蒂亚斯（mathias）开展首例颈动脉分叉球囊扩张成形术。颈动脉狭窄手术腐物治疗历程美

8、国早期cea研究对1155例cea随访11年发现，cea的并发症较高，不良事件占10%；cea与药物治疗究竟孰优孰劣？20世纪90年代cea重新受到全球血管外科医生的青睐，例数剧增，成为治疗颈动脉狭窄和闭塞的有效治疗方法。1991年北美有症状性颈动脉内膜切除术实验协作组（nascet）、1993年的无症状颈动脉外科手术试验（acst）和1998年的欧洲颈动脉外科试验协作组（ecst）研究等大规模临床试验结果公布，奠定了cea的“金标准”地位。nascet研究及ecst研究证实了较内科药物治疗，应用颈动脉内膜剥脱术（cea）治疗颈动脉中重度狭窄明显降低了复发率。nascet研究结论是颈动脉狭窄5

9、0%69%者接受颈动脉内膜切除术，可轻度降低中风发生率；而狭窄<50%者不能从手术中获益。欧洲12个国家97个研究中心共3024例患者参与的ecst研究结论提示，近期发生过非致瘫性颈动脉缺血动脉狭窄>80%者，绝大多数适合接受颈动脉内膜切除术。对颈动脉内膜切除术（cea）规模最大的acst研究发现，cea使无症状的严重颈动脉狭窄患者5年的卒中危险性降低一半，同时也显著降低致残性和（或）致死性卒中发生率。 狭窄颈动脉再通的两大主要方法：颈动脉内膜剥脱术（外科修复）或颈动脉支架术（血管内置入支架），该如何取舍？综合颈动脉和椎动脉血管成形术研究（cavatas）、eva-3s研究、内膜切

10、除术高危患者保护性支架置入和血管成形术（sapphire）研究、tescas-c、caress研究、space、颈动脉内膜切除术或支架术血运重建研究（crest）、icss研究以及众多meta分析，得出的总体结论是，cea和cas的成功率和并发症发生率不分伯仲，cea略优。比如，sapphire研究对比cea和cas的有效性和安全性发现，带滤网装置的cas不逊于cea，高危的特殊患者使用带滤网装置的cas更值得推荐。2010年新英格兰医学杂志发表了大型前瞻性、多中心、随机对照的crest研究结果，对比cea与cas的临床试验结果显示，随访4年在主要复合终点事件（卒中、心肌梗死和围手术期死亡加同

11、侧脑卒中）发生率方面，两组相比虽无统计学差异，但cea组有下降趋势（6.8%vs.7.2%，p=0.51）。cea组患者围手术期卒中发生率比cas组显著降低（2.3%vs.4.1%，p=0.01）。对年轻患者（<70岁）支架置入更有优势，而对于年龄>75岁的患者，cea优于cas（p<0.05）。国内外颈动脉狭窄治疗指南结论美国心脏协会和美国卒中协会（ahmasa）2014版卒中和短暂性脑缺血发作（tia）二级预防指南提出了治疗颈动脉狭窄的新建议，即在选择颈动脉支架（cas）或颈动脉内膜剥脱术（cea）时应考虑年龄因素。数据显示，70岁以上老年患者手术优于支架，而对70岁以下

12、患者两种方式获益相当。对于颈动脉狭窄的血运重建治疗，有症状且具有平均或较低的血管内操作并发症风险的患者，当颈内动脉腔直径狭窄程度导管成像检查为>50%（或经非侵袭性影像检查>70%），颈内动脉腔直径狭窄程度>70%的无症状性颈动脉狭窄，cea和cas都是可行的，cea作为首选，cas作为替代方案，药物至关重要（iia类，b级证据）。指南质量要求对于有症状的颈动脉狭窄患者，在以上情况下施行cas或cea时，应控制围手术期卒中或死亡率<6%；对于无症状的颈动脉狭窄患者，围手术期卒中或死亡率<3%。2015年，国内也推出了相应的指导规范国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会

13、编订的“脑卒中防治系列指导规范”中国颈动脉内膜剥脱术指导规范中国颈动脉狭窄介入诊疗指导规范以及本次大会发布的中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范中国动脉瘤性网膜下腔出血诊疗指导规范中国脑静脉系血栓形成指导规范等7个最新指导规范。10年来，美国颈动脉狭窄患者的治疗，cea占优势，约占87.5%。德国颈动脉狭窄患者中约有50%为无症状颈动脉狭窄，cea完成的例数约为cas的5倍。从德国对于无症状颈动脉狭窄治疗的统计数据看，2012年cea完成11975例，2013年cea增至12096例，增长1.01%（121例）。与此同时，cas增长迅速，2012年cas完成2036例，2013年完成2452例

14、，增长20.43%（416例），2012年cea的例数是cas的5.88倍，2013年则降至4.93倍。据文献报道，日本的cas占优势，与cea的占比约为3：2。2003年日本完成cas共1851例，之后逐年快速增长，2012年达到6737例，比2003年增长了264%。而日本2003年和2012年实施cea的例数也在增加，由2395例增至4171例，比2003年增长74%。反复争论cea和cas孰优孰劣意义不大，不能根据自己操作哪种技术更娴熟，而要根据患者的特点选择合适的治疗方案。15年来宣武医院治疗颈动脉狭窄，应用cea和cas越来越相当。2001年，宣武医院cas略占优势，cas与cea

15、占比约为3：1（24例vs.9例），2014、2015年cas与cea占比，分别约为5：3（339例vs.218例）和5：4（295例vs.236例），两者完成例数逐渐趋于相等。颈动脉狭窄的手术与介入治疗是人类预防卒中最早的外科行为，技术已非常成熟。目前我们致力于最大限度降低并发症，美国心脏协会（aha）建议症状性颈动脉狭窄的并发症<6%，无症状性<3%。国家卫生计生委脑防委要求并发症<3%，未来目标是并发症<1%，这一预防性手术才能为人们所接受。国家卫生计生委脑卒中筛查与防治工程委员会的任务是筛选可能不需要手术或介入治疗的患者群。阿司匹林（asa）的降血压等药物治疗效

16、果优于以前，但仍没有证据摒弃手术/介入治疗，期待动脉硬化的药物治疗获得更多进步，如果未来能用药物代替所有侵入性的治疗方法，将是人类的幸事。缺血性脑血管病：椎动脉狭窄的临床历程20世纪4060年代，米勒·费雪（miller fisher）在尸检中发现椎动脉狭窄。1957年爱德华c·哈钦森（edward c.hutchinson）从尸检中发现椎动脉起始部狭窄（vaos）。1958年米高·德贝基（michael debakey）手术治疗椎动脉狭窄。1981年莫塔基米（motarjeme）等报道了世界第一例成功vaos球囊血管成形治疗。1996年，斯多利（storey）等

17、首次报道了vaos的支架治疗，该技术成功率为100%、无围术期并发症。此后vaos的支架治疗逐渐发展。其后研究提示vaos的支架置入技术成功率达92.8%100%，围术期病死率仅0.3%，即刻的神经系统并发症发生率仅05%。自1984年至今，椎动脉狭窄手术治疗总量很少，2000年后更少，是一种非主流治疗方法。其预后差异大（06.6%），技术相关性大。迄今椎动脉狭窄介入治疗开展了2个重要的临床研究。2001年cavatas研究结果显示椎动脉狭窄介入治疗并发症为0。2015年vast研究提示椎动脉狭窄介入治疗并发症为5%。是时代进步了，技术反而退步了还是有其他原因？即使椎动脉介入治疗较为简单，也需

18、要精益求精追求技术的日臻完善。 当支架使治疗变得简单，椎动脉狭窄的外科手术治疗似乎要被淘汰，但对于支架解决不了的问题，手术仍有一定的应用空间。与此同时，椎动脉狭窄的支架治疗也受到不断的质疑。荷兰vast研究结果显示，症状性椎动脉狭窄介入治疗围手术期血管并发症发生率约为1/20，支架治疗和药物治疗并无差异。这项研究仅纳入115例颅内外椎动脉狭窄患者，难以给出明确的答案。美国和我国的支架和药物比较研究项目正在准备中。未来我们主要应着眼于椎动脉狭窄的介入治疗的评价和长期疗效后循环缺血的评价，后循环侧枝代偿的评价，后循环脑组织缺血耐受的评价，远期再狭窄的预防等。颅内动脉狭窄有明显的种族特异性，是东亚人

19、无法回避的一种疾病。这是一个国内发展即国际发展、中国研究将为人类相关领域作出最大贡献的话题。黄色人种及黑色人种发病率高，不同人种的脑卒中患者大动脉颅内血管梗死疾病（laicod）的发生率如下：中国人33%50%，泰国人47%，朝鲜人56%，南亚人54%，美国白人，黑人和西班牙裔人分别为1%、6%和11%。1980年梅奥诊所神经外科的托拉尔夫·松特（thoralf m.sundt）完成最早的颅内支架基底动脉支架手术，1987年兰德尔（randall higashida）完成早期的颅内支架椎动脉颅内段支架手术。由于脑动脉粥样硬化的药物治疗在颅内动脉狭窄上效果不佳（即使采取严格正规方案治疗

20、，仍有一部分患者再发脑血管事件），而介入治疗并发症发生率仅为6%左右，曾被认为是未来颅内动脉狭窄治疗的方向。2006年，华法林一阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄临床研究（wasid）结果显示，随访的569例有症状的颅内动脉粥样硬化狭窄患者，即使在严格的抗血小板或抗凝药物使用的情况下，基底动脉及椎动脉颅内段的狭窄血管供血区的年卒中率仍分别达到10.7%和7.8%。2005年一项多中心研究纳入15例颅内动脉狭窄患者，球囊扩张和支架治疗并发症发生率为6.7%h henkes，e miloslavski，et al.neuroradiology，2005，47（3）：222-2281。2007年美国一项

21、多中心研究纳入82例症状性颅内动脉粥样硬化病变患者，其中54例70%狭窄，支架置入围手术期神经系统并发症5例（6.1%）（stroke，2007，38：881-887）。2007年多中心的自膨式支架wingspan研究纳入难治性颅内动脉狭窄患者44例，并发症发生率为4.5%stroke 38（5）：1531-1537。介入治疗遭到极大打击两项比较药物与支架治疗的随机对照临床试验数据2011年sammpris和2015年的vissit试验，给介入治疗带来巨大打击。这两项研究均显示，在安全性和有效性方面，积极药物治疗（阿司匹林+氯吡格雷）预防缺血性卒中的效果均优于血管内治疗。药物组和支架组30天卒

22、中和死亡率分别为5.8%vs.14.7%（sammpris研究），9.4%vs.24.1%（vissit研究）；药物组和支架组1年卒中和死亡率分别为12.2%vs.20.0%（sammpris研究），15.1%vs.36.2%（vissit研究）。出于对两大试验结果的质疑，sammpris研究后的icas研究也在开展。2013年美国开始进行多中心的weave研究，计划纳入389例颅内动脉粥样硬化性狭窄（icas）患者，仅核实72小时内的支架治疗并发症发生率，现已人组102例，支架治疗并发症发生率为2.9%。国内cicas研究选择了13个高容量颅内支架中心，以寻找颅内支架的临床证据（mrct）；

23、同时开启了非选择的27个中心进行登记研究，以了解国内的颅内支架治疗现状。颅内动脉狭窄在我国发病率很高，自然病史并不清楚。sammpris和vissit研究中，介入技术的能力确实有限。未来的重点在于如何评价介入治疗，评估什么样的患者适合介入治疗，什么样的患者适合药物治疗。缺血性脑血管病：烟雾病的定义与分期烟雾病（moyamoya disease）累及颈内动脉及其分支，慢性进行性脑血管闭塞性疾病，颅底形成大量异常血管网，在脑血管造影图像上形似“烟雾”，被称之为“烟雾状血管”。烟雾病的发病具有多样性，有多种分期，日本学者铃木（suzuki）将之划分为6个阶段。从烟雾病（mmd）流行病学看，发病年龄呈

24、双峰型，主要位于010岁、3040岁年龄段。呈现明显地域性特点，在东亚地区相对发病率高，如我国、日本、韩国、朝鲜等，而又以韩国发病率最高，患病率约为16.1/10万，发病率约为2.3/10万，而在北美等地区发病率约为0.09/10万。目前对烟雾病的研究主要在日本开展，东亚地区的研究在技术上紧跟日本的发展，加强技术培训。女性发病率较高，男女比约为1：1.8至1：2.2。烟雾病具有家族遗传性，家族性烟雾病患者约占10%15%。由于目前内科治疗没有明确效果，外科则跃跃欲试希望给予患者一定的帮助。目前日本开展的治疗烟雾病的研究主要分内科（抗血小板药物）和外科（联合血管重建术、直接或间接血管重建术）两个

25、领域。直接血管重建术使用颈外动脉（eca）的一个分支吻合到皮层动脉，间接血管重建术则使用硬脑膜、肌肉等血管化的组织放置在大脑表面，促进新的血管网形成。目前来看，不管何种治疗都赶不上烟雾病的变化多端，因此，对烟雾病的病因学研究至关重要。如蛋白质组异常、感染、自身免疫系统异常、白细胞抗原异常、易感基因、内皮细胞研究等。我国特色烟雾病研究包括南北方差异和大样本多中心合作，中国卒中大会是一个好的平台，可集中全国的大样本开展研究，同时开展少见烟雾病类型的研究后循环烟雾病，家族性烟雾病，合并其他先天疾病的烟雾病等。2016年日本1146例烟雾病患者随访数据表明，外科血管重建术能有效降低脑缺血发作，而抗血小

26、板治疗并不能有效控制复发的脑缺血症状。 烟雾病的手术治疗，国际上尚无具体、明确、公认的手术适应证。1997年，日本卫生和社会福利部烟雾病研究委员会发布指南提出，烟雾病存在脑缺血导致的症状；局部脑血流量减少，脑血管反应性下降和脑血管储备能力降低。2008年，美国心脏病协会发布指南指出，烟雾病导致缺血性症状进行性加重，或证明局部脑血流量下降，或脑血管储备能力降低，且没有手术禁忌证。出血性脑血管病：颅内动脉瘤公元前2725年，医生英霍蒂普第一次在埃博思纸草书中描述了动脉瘤。3000年后，意大利解剖学家乔凡尼·莫尔加尼（giovanni morgagni）在其著作中第一次强调了颅内动脉瘤可能

27、是引起蛛网膜下腔出血的原因，并第一次在尸检中描述了双侧后交通动脉的扩张为动脉瘤。1885年，维克多·霍斯利（victor horsley）首次描述了颈动脉结扎治疗颅内动脉瘤。1911年，神经外科之父哈维·库欣（harvey cushing）发明了颅内动脉瘤夹（银夹）控制手术中出血。1922-1933年，他先后发明了颈动脉结扎、动脉瘤切开、瘤壁切除、自体肌肉包裹、填塞等治疗方法。颅内动脉瘤是非常凶险的疾病，20世纪60年代，很多外科医生仍对其谈之色变。马赫穆德·亚萨吉尔（mahmut gazi yasargil）于1970年创建了显微外科，创造多种手术入路和技术，使

28、动脉瘤外科治疗变得安全可靠。美国神经外科奠基人之一瓦尔特·丹迪（walter edward dandy）1937年完成世界首例动脉瘤夹闭，并于1942年完成首例动脉瘤孤立术。1936年，詹姆斯·加德勒（w.james gardner）进行颈内动脉大动脉瘤填塞，患者生存2年，因感染死亡。1941年，西德尼·沃纳（sidney c.werner）直接穿刺眼眶治疗颈内动脉巨大动脉瘤，向瘤腔内填塞9米银线，并加热至80度持续40秒。1942年丹迪（dandy）使用8条丝线填塞动脉瘤腔失败。1991年意大利神经外科医生盖多·古格里埃尔姆（guido gugliel

29、mi）发明了电解脱弹簧圈并完成了动物实验，为颅内动脉瘤提供介入治疗这一更为微创而安全的方法。选择手术治疗还是介入治疗更好？直到今天仍存在争论，并各行其道。外科手术是医生的技术起决定性作用，外在的工具变化不大；而介入领域引进了眼花缭乱的新材料，比如弹簧圈、各种胶，引进其他科学来帮助医学，各种“奇葩”的设计让动脉瘤治疗更为便利。目前对于手术夹闭治疗与介人填塞治疗手术效果及并发症比较，两者相差不大，但对于复发率的控制，手术发生率更低。国家“十三五”计划已列出颅内动脉瘤未来需要进一步研究的领域，如对未破裂动脉瘤认识甚微，还需要大量临床研究是否需要治疗，如何选择适当的治疗策略；个体化精准评价动脉瘤的自然

30、风险；对夹层动脉瘤和巨大动脉瘤等特殊动脉瘤的深入研究；新型动脉瘤介入器材的研发；颅内动脉瘤的药物治疗前景；重型蛛网膜下腔出血的治疗等。出血性脑血管病：脑动静脉血管畸形脑血管畸形有脑动静脉畸形、海绵状血管瘤、静脉性畸形、毛细血管扩张症和混合型等5种类型，其中最为常见的是avms，占90%。脑动静脉血管畸形的发病率低，因此人类对其认识较晚。1863年，细胞病理学之父、德国病理学家鲁道夫·菲尔绍（rudolfvirchow）在其著作中第一次提到脑动静脉畸形（avms）。1888年，英国外科医生达西·鲍尔（sirdarcypower）第一次在尸检中发现avms。直到19世纪人类才开展脑血管畸形的治疗，但死亡率极高。1889年，医生戴维德·乔尔丹诺（davidegiordano）开展了世界首例avms切除手术，仅结扎了脑表面的供血动脉未行畸形血管团切除，但开启了神经外科治疗avms的先河。1928年丹迪（dandv）切除了15例avms并总结了经验。1932年5月，瑞典脑外科医生赫伯特·奥利维克罗那（herbertolivecrona）完成了人类历史上第一次切除avms的手术，1954年他完成的切除avms手术例数已达12