肝功能异常时肠外营养中氨基酸的作用

1、肝脏的病理生理及其代谢肝脏的病理生理及其代谢肠外营养中的氨基酸选择肠外营养中的氨基酸选择理想的肝病氨基酸制剂理想的肝病氨基酸制剂肝用氨基酸的临床应用肝用氨基酸的临床应用 肝功能异常时肝功能异常时? ?细节决定成败细节决定成败主要内容肝脏是机体最大的中心代谢器官，肝脏是机体最大的中心代谢器官，两套血供两套血供门静脉供血门静脉供血70%70%、供氧、供氧30%30%肝动脉供血肝动脉供血30%30%、供氧、供氧70%70%肝功能不全病人营养支持需考虑肝功能不全病人营养支持需考虑肝损特殊疾病过程和病理生理肝损特殊疾病过程和病理生理肝脏的代谢改变肝脏的代谢改变提供营养支持的目的和提供营养支持的目的和效果

2、效果代谢底物和产物可诱导肝细胞内一些酶系统的合成，代谢底物和产物可诱导肝细胞内一些酶系统的合成，并调节肝细胞的功能并调节肝细胞的功能多脏器功能衰竭时发生肝功能衰竭的一种病因假说多脏器功能衰竭时发生肝功能衰竭的一种病因假说肝脏对过度应激的反应，是以牺牲维持生命必需肝脏对过度应激的反应，是以牺牲维持生命必需的结构性和功能性蛋白质为代价来维持的结构性和功能性蛋白质为代价来维持糖异生糖异生的的积极的营养支持才能缓解这种蛋白质消耗积极的营养支持才能缓解这种蛋白质消耗肝脏慢性损害时，治疗和营养支持存在矛盾肝脏慢性损害时，治疗和营养支持存在矛盾 糖代谢改变糖代谢改变胰高血糖素和胰岛素降解减少（糖耐量异常和低

3、血糖）胰高血糖素和胰岛素降解减少（糖耐量异常和低血糖）分解代谢表现为典型的胰高血糖素与胰岛素的不平衡分解代谢表现为典型的胰高血糖素与胰岛素的不平衡其他如糖皮质和生长激素等也可影响病人的糖耐量其他如糖皮质和生长激素等也可影响病人的糖耐量肝硬化病人的肝细胞实质减少肝硬化病人的肝细胞实质减少 胰岛素受体胰岛素受体 大量肝细胞坏死大量肝细胞坏死 低血糖低血糖脂类代谢的改变脂类代谢的改变饥饿时：脂肪利用率饥饿时：脂肪利用率 ，糖异生，糖异生 胆固醇合成减少；严重肝损时，胆固醇、胆固醇脂及胆固醇合成减少；严重肝损时，胆固醇、胆固醇脂及载脂蛋白合成均载脂蛋白合成均 肝内脂肪酸氧化分解肝内脂肪酸氧化分解 磷脂

4、和载脂蛋白合成磷脂和载脂蛋白合成 ，肝，肝内脂肪不能以脂蛋白的形式输出内脂肪不能以脂蛋白的形式输出 脂肪肝脂肪肝50%50%存在脂肪吸收障碍存在脂肪吸收障碍氨基酸和蛋白质的改变氨基酸和蛋白质的改变血浆氨基酸谱改变血浆氨基酸谱改变bcaa bcaa 、aaaaaa和蛋和蛋aa aa ，其中色，其中色aaaa可增加可增加50%-50%-300%300%低蛋白血症低蛋白血症急性肝病时，白蛋白常正常或轻度急性肝病时，白蛋白常正常或轻度 ；而慢性肝病时，；而慢性肝病时，血浆白蛋白的下降与肝脏损害的程度平行血浆白蛋白的下降与肝脏损害的程度平行 血氨增高和肝性脑病血氨增高和肝性脑病鸟氨酸循环功能鸟氨酸循环功

5、能 门腔分流，来源于门静脉的氨直接门腔分流，来源于门静脉的氨直接进入体循环进入体循环肝脏的病理生理及其代谢肝脏的病理生理及其代谢肠外营养中的氨基酸选择肠外营养中的氨基酸选择理想的肝病氨基酸制剂理想的肝病氨基酸制剂肝用氨基酸的临床应用肝用氨基酸的临床应用 肝功能异常时肝功能异常时? ?细节决定成败细节决定成败主要内容氨基酸蛋白质葡萄糖碳水化合物脂肪电解质na, k, cl, ca, mg, p维生素，微量元素水，胰岛素等肠外营养所需补充的主要物质氨基酸摄入不足氨基酸比例失调氨基酸过度消耗氨基酸代谢失衡外源性补充氨基酸增加氨基酸摄入调整氨基酸比例纠正负氮平衡代谢支持降低血氨营养药理氨基酸代谢失衡氨

6、基酸代谢失衡肝功能不全肾功能不全基础疾病平衡型氨基酸肝用氨基酸肝用氨基酸肾用氨基酸严重应激状态氨基酸总量减少氨基酸总量减少高支链氨基酸肝功能不全肝功能不全白蛋白合成减少，游离色氨酸升高苯丙氨酸转化酪氨酸受阻肌蛋白大量分解芳香族氨基酸升高肌肉摄取支链氨基酸增加支链氨基酸作为能量被消耗增加支链氨基酸下降支链氨基酸可以在骨骼肌中代谢芳香族氨基酸必须在肝脏代谢肝脏的病理生理及其代谢肝脏的病理生理及其代谢肠外营养中的氨基酸选择肠外营养中的氨基酸选择理想的肝病氨基酸制剂理想的肝病氨基酸制剂肝用氨基酸的临床应用肝用氨基酸的临床应用 肝功能异常时肝功能异常时? ?细节决定成败细节决定成败主要内容研发背景研发背

7、景普通氨基酸溶液普通氨基酸溶液不能改善肝功能不全引起的氨基酸代谢失衡不能改善肝功能不全引起的氨基酸代谢失衡只含有支链氨基酸或成份不全的氨基酸溶液只含有支链氨基酸或成份不全的氨基酸溶液不能减轻分解代谢不能减轻分解代谢 研制研制目标目标治疗氨基酸代谢失衡治疗氨基酸代谢失衡抑制分解代谢抑制分解代谢良好的安全性良好的安全性理想的肝用氨基酸制剂安平的研发基础研发前研发中目的：了解肝病患者体内氨基酸的失衡情况 了解特定氨基酸的清除率比较方法：药代动力学方法检测结果：健康组 n=8肝硬变患者组 n=22bcaa 清除率22.9%bcaa 清除率32.7%目的：按需要提供各种氨基酸 应激状态下的氨基酸摄取率

8、血浆氨基酸池 防止氨基酸氧化方法：转换速率模型 氮气灌注 结果：维持血浆氨基酸的体内平衡和确保所 有相关的血浆氨基酸成比例地升高 不含亚硫酸盐安平诞生！孟紫强等，食品科学，2005,vol.26,no.10,203-2051.添加亚硫酸盐是为了防止氨基酸氧化2.安平采用独特的加氮工艺防止氧化3.亚硫酸盐的主要毒性作用： 易破坏b族维生素 造成肝损伤 导致严重的哮喘反应 严重的亚硫酸盐蓄积会导致神经系统症状包含蛋白质合成所需的所有氨基酸符合肝功能不全患者的氨基酸比例失衡特点良好的安全性目标补充配方完整20种氨基酸提高支链氨基酸比例，降低芳香族氨基酸比例途径含20种完整氨基酸配方的氨基酸制剂高支链

9、氨基酸比例不添加亚硫酸盐标准理想的肝用氨基酸理想的肝用氨基酸安平安平含含2020种完整氨基酸种完整氨基酸生物利用率优良生物利用率优良特别添加鸟氨酸、天特别添加鸟氨酸、天冬酰胺冬酰胺提供高效营养提供高效营养诱导合成代谢诱导合成代谢促进氨代谢，降低病促进氨代谢，降低病理性升高的血氨水平理性升高的血氨水平高支链氨基酸比例高支链氨基酸比例含含33%33%支链氨基酸支链氨基酸, ,芳芳香族氨基酸和蛋氨酸含香族氨基酸和蛋氨酸含量降低量降低改善肝硬变导致的血改善肝硬变导致的血浆氨基酸失衡，预防肝浆氨基酸失衡，预防肝性脑病性脑病不添加亚硫酸盐类不添加亚硫酸盐类抗氧化剂抗氧化剂不含亚硫酸盐不含亚硫酸盐无生物毒性

10、，无生物毒性，无过敏反应无过敏反应3 3种支链氨基酸种支链氨基酸安平安平配方特点配方特点 只含只含3 3种种bcaabcaabcaa 33bcaa 33 含含2020种氨基酸种氨基酸含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺neaaneaa种类完整，种类完整，eaa/neaaeaa/neaa比例约比例约1:11:1产品特性产品特性 分解代谢增加分解代谢增加改善分解代谢改善分解代谢 亚硫酸盐的毒性作用亚硫酸盐的毒性作用不含亚硫酸盐不含亚硫酸盐无生物毒性无生物毒性无过敏反应无过敏反应高支链氨基酸高支链氨基酸安平安平配方特点配方特点bcaabcaa浓度过高浓度过高达达45%45%bcaa 36bcaa 3

11、6，芳香族氨，芳香族氨基酸及蛋氨酸含量过高基酸及蛋氨酸含量过高bcaa 33bcaa 33 aaaaaa及蛋氨酸含量降及蛋氨酸含量降低低1515种氨基酸种氨基酸1818种氨基酸种氨基酸2020种种不含鸟氨酸、天冬酰胺不含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺neaaneaa种类不全，种类不全，eaaeaa比重过大，比重过大，e/ne/n为为1.721.72 neaaneaa种类完整种类完整eaa/neaaeaa/neaa比例约比例约1 1：1 1产品特性产品特性为重症病人设计的，而不是肝病病人为重症病人设计的，而不是肝病病人增加肝脏代谢负担，不适合肝病病人增加肝脏代谢负担，不适合

12、肝病病人专门针对肝功能不全患专门针对肝功能不全患者设计的配方者设计的配方亚硫酸盐的毒性作用亚硫酸盐的毒性作用 不含亚硫酸盐不含亚硫酸盐无生物毒性无生物毒性无过敏反应无过敏反应复方肝用氨基酸复方肝用氨基酸安平安平配方特点配方特点bcaa 34bcaa 34bcaa 27.55bcaa 27.55bcaa 33bcaa 33 15aa15aa17aa17aa2020种种不含鸟氨酸、天冬酰不含鸟氨酸、天冬酰胺，谷氨酸，蛋氨酸，胺，谷氨酸，蛋氨酸，酪氨酸酪氨酸不含鸟氨酸、天冬不含鸟氨酸、天冬酰胺、谷氨酸酰胺、谷氨酸含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺neaaneaa种类不全，种类不全，e/ne/n为为

13、1.151.15neaaneaa种类不全种类不全neaaneaa种类完整，种类完整，eaa/neaaeaa/neaa比例约比例约1 1：1 1产品特性产品特性未含降血氨作用的氨基酸未含降血氨作用的氨基酸促进降血氨促进降血氨亚硫酸盐的毒性作用亚硫酸盐的毒性作用 不含亚硫酸盐不含亚硫酸盐无生物毒性无生物毒性无过敏反应无过敏反应普通平衡型普通平衡型 氨基酸氨基酸安平安平配方特配方特点点bcaabcaa不超过不超过20%20%，芳香族氨基酸含，芳香族氨基酸含量过大量过大bcaa 33bcaa 33 aaaaaa及蛋氨酸含量及蛋氨酸含量降低降低凡命凡命1717种氨基酸，其余种氨基酸，其余1818种种20

14、20种种不含鸟氨酸、天冬酰胺不含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺含鸟氨酸、天冬酰胺neaaneaa种类不全种类不全neaaneaa种类完整种类完整eaa/neaaeaa/neaa比例约比例约1 1：1 1产品特产品特性性肝脏代谢压力增大，不能纠正肝功能肝脏代谢压力增大，不能纠正肝功能不全患者病理性氨基酸失衡，反而使不全患者病理性氨基酸失衡，反而使其加重其加重专门针对肝功能不全患者设计的专门针对肝功能不全患者设计的配方配方亚硫酸盐的毒性作用亚硫酸盐的毒性作用不含亚硫酸盐不含亚硫酸盐无生物毒性无生物毒性无过敏反应无过敏反应肝脏的病理生理及其代谢肝脏的病理生理及其代谢肠外营养中的氨基酸选择肠外营养

15、中的氨基酸选择理想的肝病氨基酸制剂理想的肝病氨基酸制剂肝用氨基酸的临床应用肝用氨基酸的临床应用 肝功能异常时肝功能异常时? ?细节决定成败细节决定成败主要内容200100020010002001000200100020010002001000infusioninfusioninfusioninfusioninfusioninfusionmol/lmol/lmol/lmol/lmol/lmol/lphenylalanine苯丙氨酸valine缬氨酸tyrosine酪氨酸leucine亮氨酸methionine蛋氨酸isoleucine异亮氨酸芳香族氨基酸支链氨基酸leweling, h., kn

16、auff, h. g., nitschke, j. diethe influence of utilisation-adapted amino acid mixtures on pathological amino acid and ammonia levels.患者高度改变的氨基酸模式得到显著改善1. 病理性升高的蛋氨酸、苯丙氨酸以及酪氨酸浓度水平降低302. 缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸同时升高270leweling, h., knauff, h. g., nitschke, j. diethe influence of utilisation-adapted amino acid mixtu

17、res on pathological amino acid and ammonia levels.infusionp0.015004003002001000g/dlg/dl5004003002001000病理性升高的血氨水平下降43.6leweling h., tschepe, a., schffner, s., staedt, u., ritz, r.pharmacokinetic conception and clinical use of an amino acid mixture for parenteral nutrition in liver failure.视黄醇结合蛋白增加4

18、6.7凝血酶原活动度增加15.8leweling h., tschepe, a., schffner, s., staedt, u., ritz, r.pharmacokinetic conception and clinical use of an amino acid mixture for parenteral nutrition in liver failure.胆红素下降34.9血氨下降48.8磷酸酯酶下降17.7 目的：评价肝移植术后病人以高支链氨基酸为氮源的静脉目的：评价肝移植术后病人以高支链氨基酸为氮源的静脉营养支持效果营养支持效果对象：选择肝移植术后病人对象：选择肝移植术后病

19、人2020例，随机分为高支链氨基酸例，随机分为高支链氨基酸组和平衡氨基酸组，每组各组和平衡氨基酸组，每组各1010例例用药、给药方式及剂量用药、给药方式及剂量高支链氨基酸组应用高支链氨基酸组应用1010安平安平平衡氨基酸组应用平衡氨基酸组应用8.58.5乐凡命乐凡命两组均用两组均用2020mct/lctmct/lct脂乳脂乳术后经中心静脉导管给予术后经中心静脉导管给予pn1pn1周周测定肝功能生化指标，氮平衡测定测定肝功能生化指标，氮平衡测定parenteral &enteral nutrition vol.14 no.1 jan 2007parenteral &enteral

20、 nutrition vol.14 no.1 jan 2007parenteral &enteral nutrition vol.14 no.1 jan 2007与平衡氨基酸比较，*p0.05parenteral &enteral nutrition vol.14 no.1 jan 2007术后第术后第8 8天高支链氨基酸组血清清蛋白水平显著高于平衡氨天高支链氨基酸组血清清蛋白水平显著高于平衡氨基酸组（基酸组（p p0.050.05）术后第术后第3 3天起，高支链氨基酸组氮平衡明显高于平衡氨基酸天起，高支链氨基酸组氮平衡明显高于平衡氨基酸组（组（p p0.050.05）肝移植术

21、后应用高支链氨基酸安全、有效，与平衡性氨基肝移植术后应用高支链氨基酸安全、有效，与平衡性氨基酸相比节氮效果更明显，可取得良好的营养支持效果酸相比节氮效果更明显，可取得良好的营养支持效果parenteral &enteral nutrition vol.14 no.1 jan 2007补充氨基酸的主要目的：纠正负氮平衡补充氨基酸的主要目的：纠正负氮平衡补充氨基酸的主要选择：平衡型、肝用、肾用、其他补充氨基酸的主要选择：平衡型、肝用、肾用、其他肝功能不全的氨基酸代谢失衡的主要特点：肝功能不全的氨基酸代谢失衡的主要特点：bcaabcaa下降、下降、aaaaaa升高升高理想的肝用氨基酸制剂理想

22、的肝用氨基酸制剂配方完整、比例恰当配方完整、比例恰当不含亚硫酸盐类抗氧化剂不含亚硫酸盐类抗氧化剂安平：全面改善肝功能不全患者的氨基酸代谢失衡安平：全面改善肝功能不全患者的氨基酸代谢失衡安平的渗透压为安平的渗透压为875mosm/l875mosm/l，可以选择使用外周静脉输注！，可以选择使用外周静脉输注！肝脏的病理生理及其代谢肝脏的病理生理及其代谢肠外营养中的氨基酸选择肠外营养中的氨基酸选择理想的肝病氨基酸制剂理想的肝病氨基酸制剂肝用氨基酸的临床应用肝用氨基酸的临床应用 肝功能异常时肝功能异常时? ?细节决定成败细节决定成败主要内容肝功能异常在临床上发生率很高肝功能异常在临床上发生率很高如烧伤数据如烧伤数据: : czaja(1975)81 czaja(1975)81例例bsa:46.8%, bsa:46.8%, 肝损肝损58%58% 刘世恒刘世恒(1980)199(1980)199例例bsa:65.8% bsa:65.8% 肝功能不全肝功能不全28.6%28.6% 杨宗城杨宗城 统计统计2020例例mof, mof, 其中肝功能不全其中肝功能不全24%24% 肝损病人病死率更高肝损病人病死率更高! !jeschkejeschke (2007):102 (2007):102例烧伤患儿例烧伤患儿,bsa