原发性青光眼视神经损害的发生机制

1、原发性青光眼视神经损害的发生机制【摘要】关于原发性青光眼的发病机制，目前有许多 学说，但每种学说都不能完全说明青光眼视神经损害的具体 机制。综合分析发现，每个正常人或青光眼患者身上都具有 致视神经损害因素和抗视神经损害因素，青光眼发生与否是 这两种因素相斗争的结果。眼压虽然不是青光眼视神经损害 的唯一因素，但仍然是青光眼最主要和最稳定的危险因素。 另外，血循环因素和免疫因素也是导致青光眼视神经损害的 重要原因。本文综合分析了近年来有关原发性青光眼视神经 损害机制的研究，并以独特的视角分析了眼压对青光眼视神 经损害的具体机制。【关键词】原发性青光眼 0引言青光眼是一种严重致盲眼病，视神经损害的不

2、可逆性决 定了预防在青光眼防治中的重要地位。这就要求正确认识青 光眼的发病机制，明确青光眼发病的各种危险因素，从而筛 查出高危人群。对青光眼视神经损害机制目前仍有许多争议， 近年来，许多学者从各种不同的角度对青光眼的发生机制进 行了研究，提出了许多新的观点，这对于青光眼的预防和治 疗均有重要意义。1青光眼视神经损害是两种因素相斗争的结果长期以来，关于青光眼的发病机制可归纳为两大类：机械学说和血管学说。机械学说强调眼压的作用，认为眼压升 高引起筛板各层变形移位产生剪切力，使视神经细胞轴浆流 阻滞于筛板区，轴突蛋白的生成和转运减少，导致细胞代谢 受损1，2。而血管学说则认为，由于各种原因引起视神经

3、 乳头微循环障碍，导致视乳头及其周围组织营养物质供应减 少，使该处组织发育不良或遭受破坏，视神经纤维由于缺血 缺氧及失去周围组织的保护而发生损害3、4。在青光眼的发病机制中，单方面强调机械学说或血管学 说的作用都有失偏颇。机械学说不能完全解释正常眼压性青 光眼及高眼压征的发生机制，而血管学说也排除不了眼压在 青光眼发病中的重要作用。因此，一般认为青光眼的发病是 多因素的综合过程。除上述两种机制外，还包括其它一些机 制，如免疫、遗传、应激等5-8。青光眼的定义为“青光 眼是一种具有特征性视神经损伤和相应视功能损害的视神 经病变9 ”。这表明onf的进行性损害是青光眼的本质特征， 因此可根据各种因

4、素在青光眼发病中的作用，将其分为致 onf损害因素和抗onf损害因素，视神经损害与否取决于该 矛盾双方相斗争的结果。致onf损害因素是指那些能直接或 间接导致onf损害的因素，如眼压、自身免疫、应激性氧自 由基等。而抗onf损害因素则指能抵抗或减弱致损害因素的 作用，使onf免于损害的因素，如良好的视乳头血循环、良 好的视盘组织构造10、免疫自稳等。正常人由于致0nf损 害因素与抗onf损害因素之间能迗到矛盾的平衡，使onf免 于损害。青光眼患者由于某些原因单方面引起致onf损害因 素增强或抗onf损害因素减弱，使平衡被打破，onf出现进 行性损害。临床上也存在致onf损害因素明显增强而不发生

5、 青光眼的情况，原因在于这些人有很强的抗0 nf损害因素， 矛盾双方仍处于平衡态。认识到青光眼是致onf损害因素与 抗onf损害因素相斗争的结果，有重要的临床意义，有助于 我们时刻警惕致onf损害因素，从而及早预防并控制青光眼 的发生与发展。2从视神经损害发生机制的角度对青光眼分类 现版教科书将原发性青光眼分为闭角型青光眼及开角 型青光眼(poag)，而将ntg归为poag的一个特殊类型12。 但学术上仍存争义。一种观点认为ntg的房角开放，其发病 机制与poag相比并无特殊性，应属于后者的一个分支 13,14。另一种观点认为ntg是一个独立的、完全不同于 poag发病机制的疾病，视乳头血循环

6、障碍、自身免疫调节的 缺陷等非眼压因素是主要的发病机制15-17 。从临床看， pacg和k)ag都具有高眼压的特点，根本病因是眼前节病变所 致的房水引流不畅，视神经损害主要是致onf损害因素增强 即眼压升高的结果。治疗主要是削弱致onf损害因素的作用 即降眼压，手术是一个重要的治疗方式。因此，相对于ntg， 将pacg和poag合称为高眼压性青光眼比较合适。而ntg具有正常的眼压和相对正常的房水引流，onf的损害主要是由 于眼底血循环、视盘结构薄弱等多种原因引起的抗onf损害 因素减弱，以及自身免疫性损害、氧自由基等非眼压性致onf 损害因素加强所引起，病变部位多位于后节，临床表现上ntg

7、较htg视野缺损更局限、更中央，视盘更易出血16。ntg 的发病机制决定了其常见于老年人、高度近视者及女性，治 疗则主要以改善微循环、抗氧自由基、营养视神经等措施为 主，往往不需要手术降眼压18，19。鉴于htg与ntg的临 床表现、发病机制、病变部位及治疗原理都十分不一样，因 此将ntg与poag归为一类似乎不妥。根据既往按发病机制 命名的原则，将htg和ntg名称分别改为房水引流障碍型青 光眼和非房水引流障碍型青光眼(non-dysfunctionof aqueousoutflowglau coma, nda0g)更加合理，也更有利于临 床诊断与治疗。3眼压在青光眼视神经损害及特征性视野改

8、变中的作用 对于眼压在青光眼发病机制中所发挥的作用有一个认识的过程。既往认为高眼压是诊断青光眼的一个必备条件， 但随着对ntg及0h的认识，这种观点已被抛弃。虽然高眼压 已不作为青光眼诊断的必备条件，但研究发现，即使在ntg 中，眼压也发挥了重要的作用。因此眼压仍被认为是青光眼 发病中最主要和最稳定的危险因素9。眼压致onf损害以及特征性视野缺损的机制眼压导致onf损害最有说服力的学说是机械压力学说。根据视乳头神 经纤维的分布特点，该学说能说明青光眼中晚期周边视野缺 损的原因，却难以解释青光眼早期出现旁中心暗点、中心视 敏度或色敏度下降的现象。仔细研究视盘结构及onf受压变 形的过程发现，眼压

9、致onf损伤的方式可能有两种：一种是 因为玻璃体对视杯的楔压力致使杯沿onf受压于筛孔的胶原 纤维而受损，另一种则是因为筛孔被挤压而出现扩大、融合， 筛板强度被削弱而后弯，使onf在牵拉作用下受压于视乳头 缘巩膜环上而受损。以下对这两种方式的具体作用过程进行 分析。onf在视盘部位汇聚是有序的。起源于周边视网膜的 节细胞轴突行走在视网膜神经纤维层的深层，距视乳头较近 的节细胞轴突行走于神经纤维层的浅层，进入视乳头较中心 部位。发自黄斑区的弓形纤维束分别投射于筛板平面的颞上 和颞下象限，乳斑束的纤维直接投射在筛板平面的颞侧水平 中线附近，来自鼻侧视网膜的神经纤维进入筛板平面的鼻侧 视网膜上相邻部

10、位的感光细胞发出的onf在进入视乳头后集 合成束进入筛板内同一筛孔内。为便于后面分析青光眼视野 缺损的特点，我们不防将那些进入同一筛孔的onf相对应的 视网膜部位称为一个视野单元。onf向后汇聚并穿过筛板形 成视神经，在汇聚过程中神经纤维形成“v”形凹陷即视杯， 由于上下方神经纤维束较多，视杯的上下方较陡峭，颞侧较 平缓，在视杯中央偏鼻侧有视网膜血管通过。玻璃体呈楔形 填充于视杯内。在眼压作用下，玻璃体对杯壁的onf产生向 外的楔压力，如果对onf起支撑作用的组织如筛板胶原纤维、 神经胶质细胞等变薄弱，onf便向周边劈开移位，视杯逐渐 增大并最终形成“烧杯”状。由于视杯颞侧壁较平缓，所受 到的

11、楔压力较上下两侧壁大，而视杯鼻侧的血管能缓冲楔压 力的作用，所以在青光眼的早期，视杯颞侧壁的onf最早受 到楔压力的影响，这些onf束受挤压向筛孔的外侧移位，筛 孔内靠视乳头缘侧的少数onf受到筛孔胶原纤维的挤压而受 损。由于这些筛孔中的onf主要来自黄斑区和旁黄斑区，因 此患者可表现为色敏度及中心光敏度的下降。如果损害继续 进行，可导致某些筛孔中的onf完全丧失，便可引起该筛孔 相对应视野单元的视野缺损，从而出现旁中心暗点，进一步 向颞上、下方扩展便形成弓形暗点。青光眼中晚期，眼压的 持续作用使筛孔被onf挤压而扩大，最终导致筛孔胶原纤维 断裂而引起多个筛孔的融合，筛板强度因此减弱而向后弯曲

12、， 失去支撑的onf向后及周边移位，从而使onf以视乳头边缘 的巩膜环为支点而受到压迫，视盘周边的onf进行性受损而 丧失，不断被视盘中央的onf取代，盘沿面积进行性减小。 因此，在青光眼中晚期主要损害来自视网膜周边部的神经纤 维束，临床表现为向心性视野缺损。在这个过程中，筛孔扩 大融合后，筛板中央的onf失去筛孔胶原纤维的支撑而变松 弛，受到的牵拉力及压迫反而减弱，损害得到暂时缓解，因 此可以较长时间保持中心管状视野。视杯的鼻侧较陡峭且有 血管经过，可以缓冲巩膜环对onf的压迫作用，从而使得鼻 侧onf的损害较晚，晚期仍有颞侧视岛。青光眼绝对期，周 边的神经纤维丧失殆尽，中央纤维束最终也被视

13、乳头边缘巩 膜环压迫而损害，从而失去光感。除上述机制外，高眼压还可能通过以下机制损伤onf : 加重眼后节血循环的障碍而引起onf及其保护组织的损害 20;导致巩膜扩张，巩膜胶原受牵拉断裂，视乳头血循 环及对0nf起支撑作用的组织被破坏，从而损害onf;导 致的缺血及组织损害可引起视乳头周围氧自由基、炎症因子 及谷氨酸的增加8，从而启动onf的凋亡及自身免疫而加 重损害；直接压迫onf，影响其轴浆运输而导致onf变性 和死亡8。应该指出的是，在青光眼早期，每个筛孔中只有靠视乳 头缘侧的部分f受损，因此临床主要表现为视野单元的光 敏度或色敏度的下降，临床上可观察到大量onf受损、视杯 扩大而无视

14、野缺损的现象。继续发展，当某筛孔中的onf完 全丧失，则出现对应视野单元的暗点，多个相邻筛孔中的on f均完全受损时便表现为相应区域的片状视野缺损。ntg患 者因0nf抗损害力降低，较低的玻璃体楔压力就能使onf受 压于筛孔胶原纤维而受损，另外这种低压力不能使筛孔扩大 融合，不能使筛板后弯，从而使损害局限于筛板中央部onf，因此视野缺损相对htg更局限，更靠近固视点，也更致密16。 安全眼压安全眼压，是指onf损害不再因眼压因素而进展的眼压范围。由眼压致onf损害机制看，视杯内玻璃体 的楔压力是引起onf损害的直接原因。只要有眼压，视杯内 的玻璃体就能产生楔压力，因此眼压对于onf始终是一个危

15、 险因素。但眼压能否导致onf的损害，取决于视乳头对玻璃 体楔压力的抵抗力大小。因此，sit的大小取决于抗onf损 害因素的强弱，不同的人群有不同的srr。通常所说的正常 眼压实际上表明的是人抗onf损害因素强弱的总体范围。对 于青光眼患者，其抗onf损害因素要么本来就弱，要么已被 长期的致onf损害因素大大削弱，因此其sit较正常人更低。 只有维持较低的眼压，才能避免onf继续损害。abedin等21 通过手术使ntg患者眼压降到12mmhg以下，发现可阻止视野 缺损及青光眼视杯扩大。yamamoto等22在31眼ntg中， 通过小梁切除术联合药物治疗，术后平均眼压由术前的降至， 多数眼视野

16、缺损停止进行。bhandari等2 3证实，使眼压 平均降低30%的手术可使视功能丧失的速度较未治疗眼减 慢。这些研究表明，维持较低的眼压对于nt g和htg都具有 重要意义。因此，除非过低的眼压将导致并发症，应尽可能 地将青光眼患者眼压降到最低值而非正常值。4非眼压因素在青光眼视神经损害中的作用眼压是青光眼视功能损害的基本因素，但不是唯一因素，尚有非眼压因素起作用，对于ntg来说尤为如此。这些非眼 压因素包括年龄、种族、免疫、糖尿病、高血压、血管痉挛、 眼动脉低灌注及血流变学异常等，这些因素可以单独引起视 功能损害，也可以与眼压共同起作用。血循环因素的作用早在1858年，vo ngraefe

17、就认为 视乳头凹陷并不一定与高眼压有关，而血管异常是根本原 3。近年来随着对血管学说的重视，对视乳头微循环在青 光眼发病中的重要作用得到更深刻的认识。研究表明，睫状 血管系统、脉络膜循环、视神经乳头的血供三者密切相关， 睫状血管系统供血不足，必将引起脉络膜循环障碍，进而导 致视乳头缺血性改变24。levy 25在猴眼中阻断睫状后短 动脉，发现视乳头快、慢相轴浆流均发生阻塞，提示睫状后 短动脉供血不足可致青光眼性onf损伤。徐晓虹等26用彩 色多普勒研究不同类型青光眼血流，与正常组相比，各组青 光眼的眼动脉、睫状后短动脉及视网膜中央动脉的收缩期峰 值血流及舒张末期血流速度均明显下降，且以舒张末期

18、血流 速度下降最为明显。ravalico等27应用langham眼血流系 统测定整个视网膜脉络膜循环，发现ntg患者眼搏动血流较 对照组下降。ti elsch等28在poag流行病学调查研究中发现较低 的舒张期灌注压与较高的poag患病率有密切的关系。舒张 期灌注压30mmhg以下者poag危险性比那些灌注压处于50mmhg或以上者高6倍。葛坚等29测定发现，poag舒张 期眼动脉灌注压明显低于正常。眼动脉灌注压与血压呈正比 因此对青光眼的损害，低血压比高血压更具有危险性。此外， 较低血压的患者对于内皮素-1的缩血管效应更敏感，更易发 生血管痉挛30，从而造成视乳头的缺血性改变。上世纪80 年

19、代开始的研究表明，血流变学的异常与青光眼发病有密切 关系。klaver等31对p0ag进行了血流变学测定，发现p0ag 患者的血粘度和红细胞压积显著升高，从而提出p0ag的视 神经损害是血流率下降所致。葛坚等29观察到p0ag患者血 流变学指标呈现全面异常；并提出p0ag隶属于“高粘滞血 症”的概念，发现toag患者呈现出病情越严重、视网膜视神 经纤维层缺损面积越大、定量视野缺损率越高，则血浆粘度 值就越高的趋势。免疫性因素的作用近来研究表明，免疫学因素在青光 眼发病中也具有重要作用。免疫学因素可能从以下方面导致 0nf损伤：免疫性因素损害房水排出系统，使房水排出受 阻、眼压升高而导致青光眼。

20、becker等(1962)在青光眼的小 梁病理切片中发现有浆细胞和免疫球蛋白存在，说明小梁损 伤有免疫学因素起作用。张伟等32研究表明p0ag的粘附 分子cd44、cd54表迗量增加。44与54升高可介导多种 炎性细胞参与小梁细胞与细胞外基质间的粘连，导致房角粘 连或小梁网组织变性，sehlemm管内外壁粘连。免疫因素 直接损害视神经纤维。wax等5的研究表明青光眼患者更易 患异型蛋白疾病，并发现青光眼视网膜免疫球蛋白的沉积和 针对视网膜抗原的血清抗体升高。kr emmer等33的研究发 现青光眼患者的自身抗体有抗神经特异性烯醇化酶抗体、视 乳头的氨基葡萄糖多聚糖抗体以及抗心磷脂抗体，这些抗体

21、 针的靶抗原都是视神经乳头的固有成分，因此证明免疫因素 可以直接损害视神经而导致青光眼34。自身免疫导致视 神经纤维凋亡的增加。现在有证据表明视网膜抗原的自身抗 体在某些青光眼患者中可促发细胞凋亡。有研究5,6, 35表 明，热休克蛋白、视紫红质及谷胱甘肽s-转移酶(gst)等视 网膜抗原可以诱导产生自身抗体。在poag和ntg患者中视 网膜hsp60和hsp27增加。hsp在青光眼患者中的过度表达 可以使其成为免疫源，引起自身免疫性疾病，触发视网膜细 胞的凋亡。青光眼onf损害是由眼压、免疫、血循环等多因素共同 作用的结果，相同的因素在不同类型青光眼发病中所发挥的 作用大小不同，不同的因素也

22、可以在同一类型青光眼中发挥 协同作用36,37。既往有关青光眼onf损伤的研究多建立 在回顾性研究的基础上，只有加强对各种可能导致onf损伤 的因素进行有干预的前瞻性研究，才能详细了解每种因素对 onf损伤的机制，从而有针对性地提出相应的治疗方法，改 变目前青光眼治疗方式单一的状况。【参考文献】lquigleyha,addieneeae. opticnerved ma. ii. thesiteofinjcksem,greenwr,maum amageinhumanglauco uryandsusceptibilitytodamage. archoph thalmol. 1981 ； 99 (4

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