微丸的研究进展

1、微丸的研究进展微丸是指将药物与租滞剂等混合或先制成普通丸芯后包控释膜衣而制备的口服小球状缓释 与控释小丸，通常直径小于 2.5mm 。通常将缓释微丸装于胶囊中，制为缓释微丸胶囊。 微丸技术是从 20 世纪 50 年代 spanso1f 问世后迅速发展起来的。近年来，由于大量新辅料 的开发， 使缓释微丸胶囊显示了独特的优越性， 迄今被公认为是较理想的缓释剂型之一。 国 外许多著名制药公司都有该型品种。如 USV 公司生产的硝酸甘油长效胶囊剂中含硝酸甘油 缓长效胶囊剂中含硝酸甘油缓释微丸即是缓释微丸胶囊剂。 国内外许多公司也有这种制剂生 产，如中美史克公司生产的康泰克（ Contac ）缓释胶囊，

2、中国药科大学制药厂生产的阿司匹 林缓释胶囊， 1997 年我国卫生部批准的进口药品双氯芬酸钠缓释胶囊（ Olfen-100 ）等。 由于微丸属剂亮分散型制剂，一次剂量由多个单元组成，与单剂量型相比，具有许多优点。 能提高药物与胃肠道的接触面积， 使药物吸收完全， 从而提高生物利用度； 通过几种不 同释药速率的微丸组合； 可获得理想的释药速率， 取得预期的血药浓度，避免峰谷现象，并 能维持较长的作用时间， 减少不良反应。 药物均匀分散在每个小丸中， 对胃肠道粘膜的刺 激作用降低。 其释药行为是组成一个剂量的多个微丸释药行为的总和， 药物剂量分散在大 量小丸中， 部分微丸制备上的缺陷不至于对整个制

3、剂的释药行为产生严重影响， 其结果不会 产生如片剂整个剂量失败现象，因此其释药规律具有重现性；能够分布在整个胃肠道内， 药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响（如幽门关闭等） ，可以克服胃肠道转移时间差 异及对无规律的胃排空差异所产生的性能差异， 不存在像片剂在胃、 肠道转移时及在某一部 位意外滞留而释放带来的刺激性的问题， 药物在体内的吸收具有良好的重现性； 可由不同 药物分别制成微丸组成复方制剂， 可增加药物的稳定性， 而且也便于质量控制； 制成微丸 可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好、大小均匀，不易碎等，易于处理（如包衣、分 剂量），并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础；改善药物稳定性，

4、掩盖不良味道；易制成缓、控释或定位制剂。微丸以其独特的优势正成为缓控释制剂的发展方向。 微丸分为速释微丸、缓释微丸和控释微丸。速释微丸在体内可快速崩解和溶出,如速释硝苯地平微丸。目前研究的热点是缓释微丸,它以长效为目的。根据不同的治疗需要,还可制成不同释药速率的控释微丸 ,如异丁斯特控释微丸。微丸可压制成片 2 ，也可灌装于胶囊中 ,制成较为理想的控释胶囊。微丸在其不断的发展中 日益受到人们的青睐，本文就微丸的形成机理、制备技术和辅料等方面进行综述。1. 缓释微丸的释药机制1.1 骨架型微丸释药机制这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子为骨架，水分不易渗入丸芯，药物的释放主要是外表面的磨蚀-

5、分散 -溶出过程，影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢，故较适用于水溶性药物。Santos等3采用脱乙酰壳聚糖、微晶纤维素 （MCC ）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）与药物混合 后用挤出滚圆工艺制备双氯芬酸钠骨架微丸。1.2 膜控型微丸释药机制通常将药物制成丸芯，再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中， 当衣膜与胃肠液接触时， 致孔剂溶于水（但不是全部溶于水，另一部分因被 膜材包围，不能与水接触） ，形成许多微孔，水份渗入片芯，形成药物饱和溶液，从而达到 近似零级释药过程。Lecomt等4采用肠溶材料Eudragito L和胃肠不溶性材料 E

6、C以一定比例混合作为包衣材料 , 调节药物释放规律，在酸性环境中两种聚合物都不溶，在小肠高pH条件下肠溶材料Eudragito L 溶解 ,使衣膜渗透性和孔隙率增加,便于药物通过衣膜释放出来,该系统主要通过调整Eudragito L 和 EC 的比例来调节药物的释放规律。1.3 树脂型微丸释药机制 利用药物交换到树脂上，经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离 子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用。陈庆华等 5以磺酸型离子交换树脂为骨架，以苯丙醇胺盐酸盐（ PPA.HCl ）为药物，以乙基 纤维素（EC）为包衣材料制成苯丙醇胺缓释树脂，并考察了树脂粒径、衣膜厚度、聚合物 粘度及介质离子强度、

7、pH 值对树脂溶出度的影响。1.4脉冲释药微丸释药机制脉冲释药系统（pulsatile release system）以定时控制方式在胃肠道特定部位（如胃、结肠）释药，其释药方式符合人体昼夜节律变化，是近期药物制剂研究的 一个新领域。脉冲释药微丸亦称时控爆裂系统（ time-controlled explosion system,TES ） ,这种 微丸从内到外分为四层： 丸芯-药物层 -膨胀层 -水不溶性聚合物外层衣膜。 水分通过外层衣膜 向系统内渗透并与膨胀层接触， 当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时， 衣膜便 开始破裂，从而触发药物释放。可通过改变外层衣膜厚度来控制时滞（lag

8、 time）。陈燕忠等 6 将法莫替丁速释微丸与脉冲控释微丸按一定比例混合，装于硬胶囊壳中制成法 莫替丁（ FM ）脉冲控释胶囊剂，使药物体内有 2 个释药峰，在一天口服一次的情况下也能 有效地抑制晚间胃酸分泌。1.5 混合释药机制 比如采用骨架和膜控方法相结合，在骨架微丸的基础上，进一步包衣制 成微丸，从而获得更好的缓、控释效果。2. 微丸的制备2.1 微丸的形成机理微丸的形成机理一般分为成核、聚结、层结和磨蚀转移四个过程（特殊的制备方法除外）。成核过程是将液体加入药粉中形成丸核,丸核的数量随着不断加入的固体粉末和粘合剂的增加而增多 ,该过程靠液桥作用完成 ;聚结过程是丸核随机碰撞形成较大粒

9、子的过程,该过程主要通过液滴状态丸核的结合作用完成 ,只有表面稍带过量水份的核才能发生有效碰撞;层结过程是在成核体系中加入原粉使核成长的过程 ;磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中,物质从一个丸芯表面剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程,随时间延长 ,磨蚀转移变化逐渐变小。微丸就是这四个过程相互渗透、相互作用的结果。微丸在成型过程中不断地滚动、碰撞、摩擦、旋转,受到揉捏、挤压等机械作用力 ,因此必须具备足够的机械强度以维持外形。微丸的机械强度与溶出度、生物利用度有密切关系,缺乏机械强度的微丸极易松散 ,机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低。要得 到适宜硬度的微丸 ,辅料的选择至关重要

10、,粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比 等等均应考虑。2.2 微丸的制备技术2.2.1 包衣锅制备微丸 此法是比较传统的制备方法。又分为滚动泛丸法和湿颗粒滚动成丸 法和空白丸芯滚丸法。滚动泛丸法即将药物和辅料混合粉末直接置包衣锅中，喷洒润湿剂或粘合（水、稀醇等），滚动成丸。如卡托普利控释微丸的制备。湿颗粒滚动成丸法即将药物与辅料粉末混合均匀， 加入粘合剂制成软材， 过筛制粒， 于包衣 锅或旋转式制粒机中滚制成小球， 包衣后即得所需微丸。 为了改善圆整度， 还可在将颗粒滚 制成球的过程中喷入液体粘合剂或润湿剂， 撒入药物或药物与辅料的混合粉末， 如此反复操 作，制成大小适宜、 圆整度较好

11、的微丸。 如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与 辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得。 空白丸芯滚丸法，即采用球形空白丸芯为种子，置包衣锅中，喷入适宜 粘合剂溶液，撒入药物粉末或药物与辅料之混合粉末，滚转成丸；也可 将药物溶解或混悬于溶液中，喷包在丸芯上成丸，因载药量较少，一般 约负载 50的药量，适于剂量较小的药物制丸.用包衣锅制微丸， 影响微丸圆整度的因素很多， 主要有药物粉末的性质； 赋形剂及粘合剂的 种类和用量；环境的温、湿度；物料一次投入量的多少；包衣锅的形状，转速，倾角；母核 的形状等。 传统的糖衣锅泛丸存在对操作者的经验要求高，劳动强

12、度大， 干燥能力低的缺点，由于喷雾是间断的，生产效率极低，成品收率低，工艺重复性极差，粉尘污染大，通过验证 困难，因此现在多采用高效无孔包衣机， 它具有埋管式送风装置， 干燥是以对流方式进行的， 其特点是： 干燥速度高，操作时间短； 热风穿过物料层，热利用率高，能量损失小； 密闭操作，无粉尘飞扬，交叉污染小；连续喷雾，可采用程控操作； 制得微丸真球度高，脆碎度较挤压抛圆法高；对成丸辅料没有特殊要求。在一定程度上弥补了糖衣锅泛丸的不足。2.2.2 离心造粒法制备微丸 此法应用离心造粒机可在密闭的系统内完成混合、 起母、放大、 成九、 干燥和包衣全过程， 造出圆而均匀的球粒。 离心造粒的主机是一台

13、同时具有流化作用 的离心机，制丸时可将部分药物与辅料的混合细粉或母核直接投入离心机流化床内并鼓风， 粉料在离心力及磨擦力的作用下 在定子和转子的曲面上形成涡旋向转运动的粒子流， 使粒 子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射入适量的雾化浆液，粉料凝聚成粒，获得球形母核， 然后继续喷入雾化浆液井喷撒含药粉料 使母核增大成丸。 微丸干燥后 喷入雾化的合适包 衣液，使微丸表面包上一定厚度的衣料，即得膜控微丸。 本法也可以采用空白丸芯投入离心机流化床内并鼓风，然后喷入雾化浆液并喷撒含药粉料， 达到合适的厚度后，干燥，喷入雾化的合适包衣液进行包衣。本法具有成丸速度快，丸粒球整度高，药粉粘锅少，省时省力等优点。

14、如盐酸地尔硫卓控释微丸的制备。2.2.3 沸腾床制粒包衣法制备微丸 也叫流化床制丸法， 设备由空气压缩系统、 动力加热系统、喷雾系统及控制系统组成。 其方法是将物料置于流化室内， 一定温度的空气由底部经筛 网进入流化室， 使药物、 辅料在流化室内悬浮混合，然后喷入雾化粘合剂， 粉末开始聚结成 均一的球粒，当颗粒大小达到规定要求时，停止喷雾，形成的颗粒直接在流化室内干燥。微 丸的包衣也在该流化床内进行， 因微丸始终处于流化状态， 可有效地防止粘连现象。 该法的 优点是在一个密闭系统内完成混合、制粒、干燥、包衣等工序，缩短操作时间；制得的微丸 大小均匀， 粒度分布较窄， 外形圆整， 无粘连； 流化

15、床设有粉末回收装置， 原辅料不受损失 包 衣液的有机溶剂也可回收，有利于操作环境的改善和生产成本的降低，主要设备为Wurster装置， 国外主要设备有 GPCG-5 型流化床、 Aeromatic 多用流化床及 Vecto-Freund 流化床等。2.2.4 液相中制备微丸 我国于 80 年代初引进了一项新技术：液相中药物球形结聚技术， 即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。 它又可分直接球形结聚法和结晶球形结聚法 直接球形结聚法： 将药物微粒直接混悬于液相中高速搅拌发生结聚， Kim 等通过此法制备微 生素 C 小丸，所得微丸的成球性好，粒度分布比较窄。结晶球形结聚法：药物先溶解， 再结

16、晶， 在结晶的同时发生凝聚。 该法的关键在于选择溶剂 体系种类和比例， 药物浓度、 操作温度和搅拌速度等也影响制剂的质量。 如阿斯匹林微丸和 二硝酸异山梨醇酯（消心痛）微丸。此技术的优点为： 整个操作过程在液相中完成，操作简单，仪器要求低； 缩短了操作时间； 实验条件（辅料、方法）选择范围大。徐坚等用此法制成了甲氧氯普胺微丸，实 际上是将甲氧氯普胺溶解后通过溶剂转换使药物在结晶的同时聚结成球形。2.2.5 振动喷嘴装置法制备微丸 将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。 微丸大小取决于喷嘴的口径、 振动频率及振幅。 采用该法时必须考虑到丸芯物料的 溶解度、密度和熔点。制备丸芯的

17、物料必备的条件为：室温为固态，加热为液态；不溶于冷却液，不扩散；密度大于冷却液。Shimano等利用振动喷嘴微丸包衣装置制成克拉红霉素微丸，粒度小且分布均匀。2.2.6 喷雾干燥法 喷雾干燥法指利用喷雾干燥机将药物溶液或者药物混悬液喷雾干燥， 因液 相蒸发而成丸。此方法所得微丸较小，仅几至几十微米且具多孔性。2.2.7 喷雾冻凝法 是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合从顶部喷入一冷却塔中， 由于液滴受 冷硬化而成丸。2.2.8 挤出 -滚圆法制备微丸此法为一种较新型的制丸方法，国外文献常可看到，设备包括挤压装置和滚圆装置两大部分。 将药物与辅料等混合均匀后加入水、 醇或粘合剂溶液制成 软材； 然后

18、采用适宜的挤压机将湿料通过具一定孔径的孔或筛， 制成条柱状挤出物， 再于滚 圆机中用离心转盘高速旋转将圆柱形物料滚制成真球度极高的球丸， 根据条状的长短、 湿粒 的特性选择不同表面形状的转盘(刀盘或光盘) ，达到条状辗断及防止打滑的目的，最后进 行干燥、包衣。用此法所得微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀，这是目前应用最广 的成丸方法，但此法对湿材可塑性要求高， 且因挤压产生升温，对热敏性药粉不宜采用。 华东理工大学与上海医药工业研究院联合研制出了带有导流装置的挤出-滚圆机，由于加入了导流装置，大大增加了颗粒翻动、 切割、磨圆的效果， 明显提高了微丸的圆整度和成品的 收得率，目前，沈阳药科大

19、学正在研制第三代挤出-滚圆机器。Varshosaz等14用这种方法制成了保泰松 (phenylbutazone)微丸，发现粘合剂用量越 多，药物释放越慢。Dyer等15用挤出-滚圆法制成布洛芬(ibuprofen)小球，再分别用 EC水分散体、 Eudragit 水分散体、 Silicone Elastomer (硅橡胶)包衣制得布洛芬微丸。2.2.9熔融法制备微丸熔融法(melt pelletization)是指通过熔融的粘合剂(binder)将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸，再将微丸包衣制得。 此法尤适于对水、热不稳定的药物。 用此 法可得到粒径为0.52.0 mm的微丸。所用粘合剂通常

20、熔点小于120C并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用，熔融制粒法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。熔融高速搅拌混合制粒法( melt pelletization in a high shear mixer )主要步骤为：在一个高速 搅拌器中，在操作温度高于粘合剂熔点的条件下， 将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、 粘合而成颗粒或微丸。 Thomsen 等人用此法将磷酸氢钙、 扑热息痛、 单硬脂酸甘油脂及微晶 蜡混合制成了微丸， 并对温度、 搅拌速度、 聚结时间及载药量等因素对产品质量的影响作了 考察，找出了最佳条件。高原等17总结了影响熔融高速搅拌混合制粒法的各个因素(如处方、工艺、

21、设备等变量)并研究了成粒机制。流化熔融制粒法(fluidized melt-granulation )步骤为：向母核 (nucleus)、药物、辅料粉 末混合物中通入热空气， 加热至母核熔点以上， 同时保持混合物颗粒处于悬浮状态， 此时在 熔融的母核与粉末之间产生粘合力(adhesio n)，随着粉末不断加入，粒子越来越大至一定粒度，然后再通入室温空气冷却即可。 孕石爱雄等 18研究了其造粒机制及物料的物化性质 对粒子成长的影响，发现：熔融母核的粘度越小，粒子成长越快；母核的形状、大小影响粒 子的形状、 大小；在母核与被造粉粒间存在最佳混合比并且此混合比取决于它们的表面积大 小。3 微丸的包衣

22、技术 援、控释微丸包衣除了达到改善外观、味道、增加药物稳定以外，主要 是达到改善药物的生物药剂学性质的目的。微丸的包衣既可在包衣锅、高效包衣锅中进行， 也可利用在离心造粒机，流化床中进行，还可采用在包衣液中蘸浸包衣等方法。4 微丸的辅料 制备微丸所用辅料主要有阻滞剂、粘合剂、薄膜材料、增塑剂及致孔剂等。中药浸膏可兼做粘合剂。有些微丸采用空白丸芯，将药物包裹于丸芯表面。大多数微丸需要进行薄膜包衣， 通过膜的厚度或微丸增重的方法来控制其溶出速率，达到缓控释目的。4.1 空白丸芯：是由一定粒度的蔗糖细粒或糖粉与淀粉用合适粘合剂滚制 而成，国外有商品名为 nonareil 的球形空白丸芯。国内也有商品

23、供应。4.2 蜡质及不溶性骨架材料 这类辅料主要有乙基纤维素 (EC)， PVC ，聚丙烯聚硅氧烷等。蜡类有蜂蜡、蓖麻蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油一（二、三）硬脂酸蜡和十八醇等。 Zhou 等 10对以蜂蜡、淀粉、麦芽糊精为骨架的微丸进行了研究，发现蜡和淀粉的种类和浓度影响药物的释放。4.3 熔融粘合剂 主要用于熔融法制粒，这类粘合剂有蜡类、聚乙二醇（PEG） 、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。4.4 薄膜材料4.4.1 肠溶衣材料 主要有虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP ）、丙烯酸树脂（ Eudragit ）等。CAP在pH大于6时溶解。Eudragit应用较为广泛，它可分为E, L, S, RL, RS, E30D, L30D 等类型， E 型在 pH 值小于 1 的介质中溶解； L 型和 S 型分别在 pH6 和 pH7 以上的介 质中溶解； E30D 型在酸碱中均不溶解,但具有渗透性； L30D 型在 pH6 以上的小肠液中溶 解。国内产品I ,n，川号丙烯酸树脂分别与国外产品Eudragit L30D , L, S相当。如张焱等7用混合丙烯酸树脂（H +川号）包衣而成的红霉素肠溶微丸，其肠溶效果较为理想。442水溶性材料聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（H