茚地那韦的药理及临床应用

1、苗地那韦的药理及临床应用【关键词】即地那书【摘要】本文通过文献检索，综述了硫酸即地那书的药理学、毒理学、 药代动力学及其临床应用。硫酸苗地那韦是一种特异性蛋白臨抑制剂，对h1v-1和h1v-2 蛋白酶均有强大的竞争性抑制作用，对mt4细胞无毒性，用于治疗艾滋病，安全有效。 关键词硫酸苗地那韦 蛋白酶抑制剂硫酸葩地那韦（indinavir sulfate）是一种特异性蛋口酶抑制剂，用于治疗艾滋病。商品名为 佳息患（crixiran）,由美国默克公司研制成功,1995年试用于临床,并于1996年3月13 h在美国上市，目前国内止处于研发或新药中报阶段。1理化性状及药理作用木品为硫酸盐h色或类h色结

2、晶性粉末，易吸湿，极易溶于水和乙醇。结构式见图1：图1硫酸苛地那韦的结构式（略）硫酸即地那韦能抑制人类免疫缺陷病毒（hiv）的hiv-1和hiv-2蛋白酶，其对hiv-1的选 择性人约是对hiv-2的10倍。硫酸即地那韦是蛋白酚的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活 性部位直接结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋门的裂解过程，山此产生的不成熟 的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染。硫酸即地那韦对其它真核生物蛋门酶（包 括人肾素,组织蛋白酶d,弹性蛋白酶和xa因子）无明显的抑制作用。2药代动力学空腹状态时，硫酸苛地那韦被快速吸收，其达峰时间（t max ）为0.8±0.3ho 口服

3、本品 80mgq8h, aucss 为 30, 691 ± 11, 407nm?h,达峰浓度（c max ）为 12, 617±4037nm, 谷浓度为25l±l78nm。单次给药800mg的相对牛物利用度约为65%«硫酸葩地那韦的血浆 蛋白结合率约为60%o木品的消除半衰期（t 1/2 ）为1.8±0.4h。硫酸苗地那韦主要在肝脏 被代谢，代谢产物主要有7种:其中一种与葡萄糖醛酸结介，其余为氧化代谢产物。体外研 究表明cyp3a4是硫酸苗地那韦氧化代谢过程中起主要作用的同工酶。药物经肾脏原型排 泄不到20%,由于半衰期短，很快从体内清除。硫酸

4、前地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮 食同时服用时，将导致药物吸收速度减慢，吸收量减少，单剂量口服本品400mg, auc降 低约80%, c max降低约85%;与淸淡饮食同服时，将导致auc和c max降低约2%8%, 与清淡饮食同服6硫酸茹地那韦的血药浓度相当于相应空腹状态的数值。轻度或屮 度的肝损伤能够导致硫酸即地那韦代谢减慢，从而使auc升高60%,半衰期延长至2.8± 0.4h。性别和种族不影响本品的药代动力学参数。3药物相互作用本品不能与特非那定、西沙比利、阿司咪ii坐、三醴仑、咪i地安定、匹莫齐特、利福布丁或麦 角衍生物同时服用。木品能抑制cyp3a4酶，而引起上述药物血

5、浆浓度增高，町能会导致 严重的甚至危及生命的不良反应。木品也不宜与辛伐他汀或洛伐他汀合川。木品与其它通过 cy3a4途径代谢的hmgcoa还原腮抑制剂合用时，会增加肌病（包括横纹肌溶解）的 危险性。本品不宜与圣约翰草或含有圣约翰草的药品合用，本品与st john' s草合用时，会 降低硫酸苗地那韦浓度而失去其抗病毒作用，可能导致hiv对本品或其他蛋口酶抑制剂产 生耐药。4临床评价木品适用于治疗成人及儿童hiv-1感染。木品能减缓艾滋病的发展进程及致死亡的危险性, 增加总体存活率，使血淸病毒核糖核酸处于持久性低水平，并使cd4细胞计数呈持久性升 高。一项多中心48周的开放随机试验屮1 ,

6、1251名有过核昔治疗经历的hiv患者被分为两组:一组川即地那韦治疗，另一组川 利托那韦。以存活和出现新的aids症状的时间以及死亡率來评价初步疗效，以不能坚持治 疗和出现至少三级不良反应的时间来评价其毒性，疗效评价还包括cd4+细胞和rna的反 映。参加实验的两组共1251名患者的平均cd4+细胞数约20/mm 3, hiv-rna平均复制数 为4.91ogl0/ml。山于不良反应发生，利托那韦纽.和硫酸前地那韦组分别有402人和205人 未能完成预计的治疗。平均跟踪治疗了 307天（利托那韦组304天，苛地那韦纽309天）后， 124名患者死亡（利托那韦组61人,苗地那韦组63人,330例

7、新的aids症状出现（利托 那韦组170人，苗地那韦组160丿q o cd4+细胞数在两组坚持治疗的患者中均有所升高，24 周人约增加了 100, 48周人约增加了 150o两组患者的体重也都有所增加。rna检查发现 两组均降低了约1.51ogl0/ml或更多。利托那韦组和苗地那韦组分别有400与338人出现了 至少一种三级新的不良反应。结论是:苗地那韦在对rna、cd4+和体重的作用上略好于利 托那韦。为了评价讳地那韦与利托那韦联合用药的疗效，在一项40名对抗病毒疗法不敏感 的患者参加的试验中2 ，患者血浆hiv-1的rna5000/ml,服丿ij即地那韦与利托那韦400/100mg bid

8、o在治 疗后4、12、24、48周及每3个月测cd4细胞计数和血清病毒核糖核酸。48周后血清病毒 核糖核酸平均降低了 3.831oglo/ml, cd4细胞计数平均升高了 167/mm3 ,中途因故中断治 疗的患者中血淸病毒核糖核酸400/ml者为65%, v50/ml者占50%,而持续治疗的患者分别 为96%和74%o该项试验证明，即地那韦与利托那韦400/100mg bid是一种女全有效的首选 的抗逆转录病毒酶疗法。一项双盲随机实验中3 ，患者经齐多夫定和拉米夫定治疗不敏感，以cd4细胞计数50/mm 3统计，24周 结果表明应川齐多夫定、拉米夫定和即地那韦综合疗法比双核口：或单川前地那韦

9、治疗取得 的效果要好。5药物耐受性与本品有关的不良反应多数是轻微的，且不需停药。可能或确定与药物有关的临床不良反应包括】虚弱/疲劳、腹痛、反酸、腹泻、口干、消化 不良、胃肠胀气、恶心、呕吐、淋巴结病、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、皮肤干燥、瘙痒、 一药疹和味觉异常，以及实验室化验结果的改变:包括alt、ast、血淸间接胆红素、血淸直 接胆红素和尿蛋白的改变。许多最常见的不良反应通常是此类患者c存在或经常发生的疾 病。本品禁川于对其任何成分在临床上有明显过敏反应的患者。服川本品后有发生肾结石、 急性溶血性贫血、肝炎、糖尿病或高血糖的报道，如出现上述症状或体征，可考虑暂停或屮 断本rffi的治疗。6

10、用法用量成人:本品的推荐剂量为800mg （通當给予2粒400mg胶囊口服）q8ho用本品治疗必须以 2.4g/d犬的推荐剂量开始。儿童患者（3岁及3岁以上可口服胶囊的儿童）：木品的推荐剂量 为500mg/m 2 （按体表而积计）口服q8h。综上所述，硫酸即地那市治疗hiv具有较好的疗效，作为联合用药疗法的一部分用于治疗 hiv感染的患者时，疗效更为显著。与目前应用的其他抗艾滋病约物相比，具有细胞毒性低， 不良反应轻微，疗效确切等优点。参考文献1 hamzeh fm, benson c, gerber j, et al, steady-state pharmacokinetic interac

11、tion of modified-dose indinavir and rifabutin. clin pharmacol ther, 2003 mar, 73 （3） : 159-169.2 janneh o, hoggard pg, tjia jf, et al. intracellular disposition and metabolic effects of zidovudine, stavudine and four protease inhibitors in cultured adipocytes antivir ther, 2003, 8（5） :417-426.3 duvivier c, myrto ag, ghosn j,et, al. efficacy and sfety of ritonavir/indinavri 100/400mg twice daily in combination with two nucleoside analo