质量标准和稳定性研究现场综合核查

1、内蒙古医学院药学院内蒙古医学院药学院王玉华王玉华第一部分第一部分 质量标准研究质量标准研究第二部分第二部分 稳定性研究稳定性研究第三部分第三部分 药品注册研制现场核查要点药品注册研制现场核查要点 质量标准的研究质量标准的研究 在新药审批条例中规定在新药审批条例中规定临床研究用药品质量标准临床研究用药品质量标准，是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准。是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准。 临床试验至申请生产过程中均可对质量标准进行补临床试验至申请生产过程中均可对质量标准进行补充使之不断完善，在获得新药证书后，质量标准仍有充使之不断完善，在获得新药证书后，质量标准仍有2-2-3 3年试行期才能

2、转为年试行期才能转为正式标准正式标准，期间，仍允许对质量标，期间，仍允许对质量标准进行补充，比如使方法的专属性更强、检验方法得到准进行补充，比如使方法的专属性更强、检验方法得到提高、杂质限量制定的更为合理。提高、杂质限量制定的更为合理。 “ “ 安全、有效安全、有效”是药品能够成为药品是药品能够成为药品的大前提，而制定标准则有以下三个先决的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：条件：1 1、处方固定、处方固定2 2、原料和药材稳定、原料和药材稳定3 3、制备工艺稳定、制备工艺稳定（一）（一） 质量标准的主要研究项目质量标准的主要研究项目名称名称 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定

3、 贮藏贮藏（二）（二） 各项目方法学考察的内容各项目方法学考察的内容 研究的对象不一样时，对以上各项目的方法研究的对象不一样时，对以上各项目的方法学考察内容或者说方法是不一样的，以学考察内容或者说方法是不一样的，以“含量测含量测定定”项下的方法学考察为例：项下的方法学考察为例：（1）化学药）化学药 有效成分清楚的可进行针对性定量；有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂甙、总生物碱进行测定；甙、总生物碱进行测定；含挥发油成分的，可测定挥发油的含量；含挥发油成分的，可测定挥发油的含量；对成分不清楚，而在目前状况难以阐明的，可

4、对成分不清楚，而在目前状况难以阐明的，可 测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水物的含量、水浸出物浸出物的含量等。的含量等。 一般要求对君药中有效成分、指标成分或一般要求对君药中有效成分、指标成分或某类有效部位进行含量测定；某类有效部位进行含量测定； 目前的研究基础或技术限制，君药不能进目前的研究基础或技术限制，君药不能进 行含量测定，可选择臣药进行含量测定行含量测定，可选择臣药进行含量测定 剧毒药材要有限量测定的内容。剧毒药材要有限量测定的内容。2 2、测定方法选择：、测定方法选择： 容量法容量法 理化分析方法理化分析方法 重量法重量

5、法 分光光度法：分光光度法： 光谱分析法光谱分析法 薄层扫描法薄层扫描法 气相色谱法气相色谱法 色谱分析法色谱分析法 高效液相色谱法高效液相色谱法 精密度：精密度： RSD0.2% (n=5) RSD0.2% (n=5)准确度：准确度： 以回收率表示以回收率表示. . 回收率一般回收率一般99.7%99.7% 100.3%100.3%（n=5n=5）容量容量分析方法的效能指标分析方法的效能指标紫外紫外分析方法的效能指标分析方法的效能指标精密度：精密度：RSD1%(n=3-5)RSD1%(n=3-5)准确度：制剂按处方比例配置的辅料准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品

6、中加入高、中、低不同浓度的对照品, ,回收率在回收率在98102%98102%（ n=9 n=9）. .高效液相色谱高效液相色谱法的效能指标法的效能指标精密度：精密度：RSD 2%RSD 2%准确度：制剂按处方比例配置的辅料准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品中加入高、中、低不同浓度的对照品(n=9),(n=9),回收率应在回收率应在9898 102%102%范围范围. .（1）化学药的含量测定：）化学药的含量测定： 准确度、精密度、（重复性、中间精密准确度、精密度、（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、线性、范围、耐用度和重现性）、专属性、线性、范围、耐用性，共

7、性，共6项内容。项内容。 提取、纯化方法考察：提取、纯化方法考察：检测波长的选择：检测波长的选择：测定条件选定：分离度测定条件选定：分离度 阴性对阴性对线性关系：线性关系：稳定性试验：稳定性试验：精密度试验：精密度试验：专属性试验专属性试验重复性试验：重复性试验：加样回收率试验：加样回收率试验：代表性样品的测定：临床前代表性样品的测定：临床前3批中试产品批中试产品 稳定性的研究稳定性的研究 稳定性试验是新药研究中的一项重要内容，稳定性试验是新药研究中的一项重要内容，试验目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿试验目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线等影响下质量随时间变化的规律，为度、光线等

8、影响下质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件等提供科药品的生产、包装、贮存、运输条件等提供科学依据，同时通过实验建立药品的有效期。学依据，同时通过实验建立药品的有效期。 1、影响因素试验、影响因素试验 2、加速试验、加速试验 原料原料 3、长期留样考察、长期留样考察 制剂制剂 （长期试验）（长期试验） 第三部分第三部分 药品注册研制现场核查要点药品注册研制现场核查要点 如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就不如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就不属于该单位，该研究内容就应该属于委托研究的范畴。属于该单位，该研究内容就应该属于委托研究的范畴。委托研究应符合其委托研究相

9、应的要求：委托研究应符合其委托研究相应的要求： 其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。件和研究情况。3 、研究期间的仪器设备是否校验合格，、研究期间的仪

10、器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致？资料一致？（1）检查仪器校验的鉴定证书）检查仪器校验的鉴定证书 （内蒙古计量测试研究院）（内蒙古计量测试研究院）（2 2）检查仪器的使用记录检查仪器的使用记录、是否具有使用记录？、是否具有使用记录？、记录时间与研究时间是否对应一致？、记录时间与研究时间是否对应一致？、记录内容是否与申报资料一致、记录内容是否与申报资料一致 ？、仪器使用记录是否在鉴定证书的有效期内？、仪器使用记录是否在鉴定证书的有效期内？4、样品批号、研究时间及样品

11、试制时间的对、样品批号、研究时间及样品试制时间的对应应?（1）、）、 批号与研究时间是否吻合？批号与研究时间是否吻合？（2）、批号与样品试制时间是否吻合？）、批号与样品试制时间是否吻合？（3）、样品试制时间与研究时间是否吻合？）、样品试制时间与研究时间是否吻合？5、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间之间的合理性：之间的合理性： 质标完成后才能开始做稳定性实验。质标完成后才能开始做稳定性实验。 质标质标4月份完成，稳定性是月份完成，稳定性是2月份开始月份开始做，到做，到5月份时，稳定性已经到了第月份时，稳定性已经到了第3个月。个月。 6、可以用小试样品做质

12、标的研究，但必须、可以用小试样品做质标的研究，但必须要有三批中试样品的测定数据。要有三批中试样品的测定数据。7、对照研究所用对照药品是否具有来源证明、对照研究所用对照药品是否具有来源证明? 标准品：国家标准物质中心标准品：国家标准物质中心(有有效期有有效期) 对照品：中国药品生物制品检定所（多数对照品：中国药品生物制品检定所（多数 没有有效期）没有有效期） 工作对照品：是少数情况，属于高端研究，工作对照品：是少数情况，属于高端研究，要有完整的标化记录（文字材料）。要有完整的标化记录（文字材料）。 8、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中

13、是否记录了所有的原始数据，整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容？实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容？ 空白溶剂、阴性、供试品、对照品的图谱空白溶剂、阴性、供试品、对照品的图谱对比？对比？ 是否有延长保留时间的实验？是否有延长保留时间的实验？ 是否有二极管阵裂检测器检测的图谱内容？是否有二极管阵裂检测器检测的图谱内容？（5）小试到中试三批是如何实现的？）小试到中试三批是如何实现的？ 一批原料

14、三批中试和三批原料三批中试是不一批原料三批中试和三批原料三批中试是不一样的！一样的！ 要核查原料的来源和发票要核查原料的来源和发票 发票的时间在研究之前发票的时间在研究之前 9、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电存完好；需

15、目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件？质量研泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件？质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否存在篡改图谱信息究及稳定性研究原始实验图谱是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象？稳定性研究过程中（如采集时间）、一图多用等现象？稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致？报资料是否一致？（1）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源？溯源？ IR和和UV图谱，打印出来，与提供的图图谱，打印出来，与提供

16、的图谱进行对比，观察是否一致？以下以谱进行对比，观察是否一致？以下以HPLC为例做几点讨论：为例做几点讨论： 同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：同一个品种的研究要在同一个仪器上完成： 每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字体也是特征的。体也是特征的。图谱是经过在图谱是经过在word中处理的图谱：秃头图谱中处理的图谱：秃头图谱 （无图头）（无图头） 没有采集时间等，半秃头图谱。有些工作站不可以没有采集时间等，半秃头图谱。有些工作站不可以修改采集时间。一图多用，不可以追溯。方法：修改名修改采集时间。一图多用，不可以追溯。方法：修改名称、路径。相同的

17、图谱多次使用。称、路径。相同的图谱多次使用。 全图，有些工作站是可以换名存盘以后修改采集时全图，有些工作站是可以换名存盘以后修改采集时间。间。（2）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或电子文件？电泳等）是否有照片或电子文件？ 一张照片多次洗一张照片多次洗 （3）稳定性研究过程中各时间点的实验数据是）稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致？致？照片、图谱有时仅仅一套，重复用。如稳定性的照片、图谱有时仅仅一套，重复用。如稳定性的不同时点。核查：是否有电子文件

18、？不同时点。核查：是否有电子文件？ 一批样品平行做三份，图谱之间不会一样，一批样品平行做三份，图谱之间不会一样，就同一个溶液进样几次的图谱也不会完全一样，稳就同一个溶液进样几次的图谱也不会完全一样，稳定性研究的不同时点上的图谱就更不会一样了！定性研究的不同时点上的图谱就更不会一样了！ 相同参数情况下出图比较！相同参数情况下出图比较！连续出图：然后在连续出图：然后在word中做图，秃头图谱；中做图，秃头图谱；如果可以更改采集时间的工作站，更改采集时如果可以更改采集时间的工作站，更改采集时间后存盘，出全图。间后存盘，出全图。对留样进行检查：如结快，资料说合格对留样进行检查：如结快，资料说合格后补记录现象后补记录现象原始记录要亲笔签字：原始记录要亲笔签字：做实验是委托的，但记录藤抄了做实验是委托的，但记录藤抄了（4）、稳定