生物利用度与生物等效性（课堂PPT）

1、1第十五章第十五章生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性 2第一节第一节 生物利用度生物利用度3n生物利用度生物利用度(bioavailability,F) 是指药物吸收进入体循环的是指药物吸收进入体循环的速度速度与与程度程度。n包括包括药物吸收程度药物吸收程度：用：用AUC来表示来表示 药物吸收速度药物吸收速度：用：用Cmax、tmax来表示来表示 一、生物利用度的概念生物利用度的概念4l生物利用度可分生物利用度可分绝对生物利用度绝对生物利用度与与相对生物利用度相对生物利用度。l绝对生物利用度绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。的比

2、值。l是以是以静脉注射静脉注射(iv)(iv)制剂制剂为参比标准为参比标准, ,获得药物吸收进入体获得药物吸收进入体循环的相对量。通常与比较二者循环的相对量。通常与比较二者AUC。 1、绝对生物利用度绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）100%tabsivAUCFAUC（给药剂量相同）（给药剂量相同）（给药剂量不同）（给药剂量不同）00100%tivabsivtAUCXFAUCX52.相对生物利用度相对生物利用度00100%TRrelRTAUCXFAUCX 相对生物利用度是以相对生物利用度是以非静脉非静脉途径给药的制剂为途径给药的制剂为参比制剂参比制剂获

3、得的药物吸收进入体内的相对量。获得的药物吸收进入体内的相对量。 是同一受试者不同时期服用受试制剂是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与与标准参比制剂标准参比制剂(R)后，受试制剂的后，受试制剂的AUC与标准参比制剂的与标准参比制剂的AUC比值，即：比值，即： （relative bioavailability，Frel）6二、生物等效性二、生物等效性(Bioequivalence，BE)l指指同一药物的不同制剂同一药物的不同制剂在相同剂量下，反映生物利用度在相同剂量下，反映生物利用度（吸收速度和程度）的主要药动学参数（吸收速度和程度）的主要药动学参数无统计学差异，无统计学差异，则则认为生物等

4、效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。认为生物等效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。lBA和和BE均是评价制剂质量的重要指标。均是评价制剂质量的重要指标。lBA的作用的作用：为了确定新药处方、工艺合理性，常需要比：为了确定新药处方、工艺合理性，常需要比较改变处方工艺后制剂能否达到预期的生物利用度。通较改变处方工艺后制剂能否达到预期的生物利用度。通过过BA研究来确定剂型的合理性，确定新剂型的给药剂量。研究来确定剂型的合理性，确定新剂型的给药剂量。 BE的作用的作用 通过通过BE研究来证实新制剂与原制剂是否生物等效。研究来证实新制剂与原制剂是否生物等效。l仿制生产仿制生产已有国家标准已有国家

5、标准的药品时，通过的药品时，通过BEBE研究来证明仿制药研究来证明仿制药品与原创药品是否具有生物等效性。则可批准上市，品与原创药品是否具有生物等效性。则可批准上市，免去繁免去繁杂的临床前和临床研究杂的临床前和临床研究。l药品批准上市后，如药品批准上市后，如处方组成、比例和工艺发生变更处方组成、比例和工艺发生变更时，需时，需要进行要进行BEBE研究，以考察变更后和变更前产品是否生物等效。研究，以考察变更后和变更前产品是否生物等效。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行BABA研究。研究。 所以生物等效性已经成为国内外药物仿制和移植品种的所以生物等效性

6、已经成为国内外药物仿制和移植品种的重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。8n血药浓度法（最常用）血药浓度法（最常用）n尿药浓度法尿药浓度法n药理效应法药理效应法二、生物利用度的研究方法二、生物利用度的研究方法91、血药浓度法血药浓度法n血药浓度法是生物利用度研究的血药浓度法是生物利用度研究的最常用最常用方法。方法。n受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算浓度，计算AUC、tmax、Cmax等参数，估算生物利用度。等参数，估算生物利用度。 一般情况下进行一般情况下进行

7、单剂量单剂量给药测定生物利用度，给药测定生物利用度，以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估算生物利用度：算生物利用度：n吸收程度相差不大，吸收速度有较大差异。吸收程度相差不大，吸收速度有较大差异。n生物利用度生物利用度个体差异大个体差异大。n缓控释制剂缓控释制剂n多剂量给药多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的测定，计算该时间间隔内的AUC值。并值。并进行比较。进行比较。100%SSTrelSSRAUCFAUC122、尿药浓度法尿药浓度法n当原型药物及其代谢产物大部分（当原型药物及其

8、代谢产物大部分（70%以上）以上）经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（肾排泄率肾排泄率）恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。行计算。n优点优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n缺点缺点：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，应用少应用少，血药法受限时采用。，血药法受限时采用。13n单次给药后，受试药品和参比药品的剂单次给药后，受试药品和参比药品的剂量相同，可按下式计算相对生物利用度。量相同，可按下式计算相对生物利用度。rel()100%()

9、uTuRXFX143、药理效应法法药理效应法法n如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体温等）时，可采用该法。温等）时，可采用该法。n但该法但该法不是首选不是首选。15三、生物等效性研究方法三、生物等效性研究方法16生物等效性的研究方法有生物等效性的研究方法有n药物动力学研究方法药物动力学研究方法n药效学研究方法药效学研究方法n临床比较试验临床比较试验n体外研究体外研究171.药物动力学研究方法药物动力学研究方法n即采用人体生物利用度比较研究的方法即采用人体生物利用度比较研究

10、的方法。n经药动学研究获得经药动学研究获得C-t曲线和主要药动学曲线和主要药动学参数，经参数，经统计学比较统计学比较AUC、tmax、Cmax是否有统计学差异，判断是否有统计学差异，判断两制剂是两制剂是否等效否等效。182.药效学药效学研究方法研究方法n无可行的药动学研究方法（如无灵敏的无可行的药动学研究方法（如无灵敏的血药浓度检测方法）时采用此法。血药浓度检测方法）时采用此法。n采用可分级的定量（痊愈、显效、进步采用可分级的定量（痊愈、显效、进步、无效）的、无效）的药效学指标药效学指标进行比较。进行比较。193.临床对照实验临床对照实验n是较为直接的评价方法。是较为直接的评价方法。n指在药物

11、临床试验中，给与患者两种制指在药物临床试验中，给与患者两种制剂后，观察药物的剂后，观察药物的疗效、不良反应与毒疗效、不良反应与毒性的差异性的差异进行评价。进行评价。n缺点缺点：样本量大（不低于：样本量大（不低于100例）、检测例）、检测指标不灵敏、影响因素多、试验周期长指标不灵敏、影响因素多、试验周期长、成本高、成本高204.体外研究方法体外研究方法nFDA规定下列一些情况规定下列一些情况 高溶解性、高渗透性、快速溶出高溶解性、高渗透性、快速溶出的口服的口服制剂（溶出吸收不是限速步骤），制剂（溶出吸收不是限速步骤）， 辅料不影响吸收，辅料不影响吸收， 不是窄指数药物不是窄指数药物n可采用体外溶

12、出度比较研究的方法，来可采用体外溶出度比较研究的方法，来证明生物等效。证明生物等效。21n优点：优点：经济简单经济简单，省去大量繁琐的体内，省去大量繁琐的体内研究工作。研究工作。n缺点：缺点：局限局限于某些药物。于某些药物。四、制剂生物等效性的试验指导原则四、制剂生物等效性的试验指导原则23n新药生物利用度评价新药生物利用度评价属于新药临床试验属于新药临床试验一部分一部分，需满足临床试验管理规范，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。要求。24（一）、研究单位（一）、研究单位l属于临床研究，经属于临床研究，经国家国家(CFDA)批准批准的临床药理基地。的临床药理基地。l具备基地应具备良好的医护

13、条件、分析测试条件、良好的数具备基地应具备良好的医护条件、分析测试条件、良好的数据分析处理条件，并按规范据分析处理条件，并按规范（GCP）要求）要求进行试验。进行试验。l参加人员包括：临床药物动力学研究人员、临床医师、分析参加人员包括：临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员、护理人员等。检验技术人员、护理人员等。25l受试制剂受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得临床前研究工作已经完成，并获得CFDACFDA的临床的临床试验试验批文批文。在符合。在符合GMPGMP车间生产的车间生产的中试中试产品。有质量检验产品。有质量检验报告，供试品的规格、剂型、生产厂家、批号、保存条件、报告，

14、供试品的规格、剂型、生产厂家、批号、保存条件、有效期均应齐全。有效期均应齐全。l参比制剂参比制剂：绝对生物利用度研究：绝对生物利用度研究, ,需选择已上市静脉注射剂需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物相同剂型相同剂型的的主导产品（最初批准的）主导产品（最初批准的）为参比制剂为参比制剂。（二）（二）受试药品与参比药品受试药品与参比药品26（三）（三）受试者受试者l为减少与药品间差异无关的差异，一般选择为减少与药品间差异无关的差异，一般选择健康男性健康男性。妇产科用药以健康妇女作受试者，实验药品毒性大、抗妇产

15、科用药以健康妇女作受试者，实验药品毒性大、抗肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。l通常健康志愿者体内足以检测制剂的差异性，通常健康志愿者体内足以检测制剂的差异性，无需做特无需做特殊人群的试验。殊人群的试验。l受试者选择条件受试者选择条件: : 年龄一般年龄一般18401840岁，同一批受试者年龄不超过岁，同一批受试者年龄不超过1010岁。岁。 体重为体重为标准体重标准体重。 身体状况良好：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项身体状况良好：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间检查。试验期间, ,禁忌烟酒。禁忌烟酒。 试验前两周内未服用其他

16、一切药物试验前两周内未服用其他一切药物, , 同意签署知情同意书。同意签署知情同意书。27受试例数与准备受试例数与准备l为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。l受试者人数一般考虑受试者人数一般考虑18241824例例, ,可满足大多数药物对样可满足大多数药物对样本量的要求。本量的要求。1.试验标准化试验标准化l试验过程应该试验过程应该标准化标准化。如标准化餐食、液体摄入、。如标准化餐食、液体摄入、运动等运动等l实验前实验前1 1周开始停用任何药物。周开始停用任何药物。l摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出

17、等，受试制剂和参比制剂均用受试制剂和参比制剂均用标准体积标准体积（一般（一般200ml200ml温温开水吞服）。服药前后开水吞服）。服药前后1h1h可自由饮水，可自由饮水，4h4h后进食后进食标准餐。标准餐。l试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，避免剧烈运动。避免剧烈运动。（四）（四）试验实施试验实施2.试验设计试验设计n生物利用度影响因素多，实验设计应合生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免理，避免个体差异个体差异和和试验误差试验误差的影响。的影响。 随机交叉试验设计随机交叉试验设计 l是目前是目前应用最多最广应用最多最广的方法。的方法

18、。l随机随机：即受试者的来源、分组和服药顺序：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。等均随机。l交叉试验交叉试验：即同一受试者在不同时间分别：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂，克服个体差异。服用供试品和参比制剂，克服个体差异。31l根据试验制剂数量不同一般采用根据试验制剂数量不同一般采用两制剂两制剂双周期双周期交叉（交叉（ 22）、三制剂三制剂三周期二重三周期二重33拉丁方拉丁方交叉实验设计。交叉实验设计。 组别组别 试验周期试验周期 1 2 1 2 A A T R T R B B R T R T两制剂双周期交叉试验设计两制剂双周期交叉试验设计三周期二重三周期二重33拉丁方交叉

19、实验设计拉丁方交叉实验设计 组别组别 A B C D E F A B C D E F 周期周期 1 1 T1 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 2 2 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 T1 3 3 R T1 T2 T2 T1 R R T1 T2 T2 T1 R 三种制剂的三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用种组合顺序均在试验中出现，避免用药顺序对结果的影响。药顺序对结果的影响。333.洗净期洗净期l两次试验周期间隔的时间。两次试验周期间隔的时间。l目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的

20、影响。响。l通常要求通常要求7个个t1/2以上，一般以上，一般12周。周。344.服药剂量服药剂量l进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应应与临床用药剂量一致与临床用药剂量一致。l对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限的药物制剂，的药物制剂，可适当增加剂量可适当增加剂量，但最大不能超过安全，但最大不能超过安全剂量。剂量。l受试制剂和参比制剂最好应用受试制剂和参比制剂最好应用等剂量等剂量。如需使用不相。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量等剂量时，应说明原因，计算生

21、物利用度时应以剂量校正。校正。355.取样点的确定取样点的确定n通常应有预实验或参考文献。通常应有预实验或参考文献。n服药前取空白血样。服药前取空白血样。n一个完整的血药浓度一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、时间曲线应包括吸收相、峰浓度附近和消除相。峰浓度附近和消除相。n一般在吸收相取一般在吸收相取3个点，峰浓度附近个点，峰浓度附近3个点，消除个点，消除相相35个点。取样持续到个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度个半衰期或血药浓度为为Cmax的的1/101/20，AUC0-t/AUC0- 大于大于80%。 366.空腹或餐后空腹或餐后nBE研究一般在空腹进行。研究一般在空腹进行。n

22、如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。n说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。（五）生物样品定量分析（五）生物样品定量分析l与临床前药物动力学的检测方法相似。与临床前药物动力学的检测方法相似。l检测方法应选择检测方法应选择灵敏度高、专属性强、精密度好、准灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高确度高的分析方法。的分析方法。l检测方法的确证主要包括检测方法的确证主要包括线性范围、选择性、最低定线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率等。等。l分

23、析方法确证完成后，方可测试未知样品。分析方法确证完成后，方可测试未知样品。l每批生物样品测定时应每批生物样品测定时应建立新的标准曲线建立新的标准曲线，并随行高，并随行高中低三个浓度中低三个浓度质控样品质控样品，如质控样品测定结果不符合，如质控样品测定结果不符合要求，则该批样品测试结果作废。要求，则该批样品测试结果作废。l质控样品的偏差应小于质控样品的偏差应小于15%，低浓度点偏差应小于，低浓度点偏差应小于20%。38（六）数据处理（六）数据处理l提供所有受试者所有时间点受试药品和参比药提供所有受试者所有时间点受试药品和参比药品的药物浓度、平均浓度（包括品的药物浓度、平均浓度（包括SD和和RSD

24、），），血药浓度时间曲线、平均曲线（包括血药浓度时间曲线、平均曲线（包括SD），），l单剂量给药，获得单剂量给药，获得AUC、Tmax、Cmax等参数。等参数。l多剂量给药，提供多剂量给药，提供AUC0-、Cmaxss、 Cminss 。39（七）临床研究报告（七）临床研究报告l包含以下内容包含以下内容n实验目的实验目的n生物样品分析方法数据和图谱生物样品分析方法数据和图谱n实验设计方法：受试者资料、样本例数、参比制剂、实验设计方法：受试者资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法、采样时间点安排。给药剂量、服药方法、采样时间点安排。n原始测定浓度数据、药时曲线、药动学参数。原始测定浓度数据

25、、药时曲线、药动学参数。n数据处理程序、统计方法。数据处理程序、统计方法。n不良反应观察结果，受试者退出记录和原因。不良反应观察结果，受试者退出记录和原因。n结果分析和讨论结果分析和讨论n参考文献参考文献40五、生物等效性的评价与统计分析五、生物等效性的评价与统计分析41统计学方法统计学方法 生物等效性评价，即评价生物等效性评价，即评价AUC、tmax、Cmax三个参数是否有统计学差异。主要方法有：三个参数是否有统计学差异。主要方法有：l多因素方差分析显著性检验（多因素方差分析显著性检验（P 0.05） 。l双单侧双单侧t检验（检验（P 0.05）l90%置信区间（可信限为置信区间（可信限为8

26、0125%）l秩和检验（秩和检验（P 0.05） 即可认为两制剂等效。即可认为两制剂等效。421、方差分析、方差分析l在在BE研究中，用于评价受试药品和参比药品研究中，用于评价受试药品和参比药品的组内和组间差异，即个体间、试验周期间、的组内和组间差异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异。制剂间的差异。l通常无效假设是两制剂不等效，显著水平为通常无效假设是两制剂不等效，显著水平为0.05，P0.05认为两药物制剂间的差异有统计认为两药物制剂间的差异有统计学意义。学意义。432、双单侧、双单侧t检验检验l属于等效性检验，设定的无效标准是两药物制剂不等效，属于等效性检验，设定的无效标准是两药物制剂不等效，只有在只有