干细胞治疗骨关节炎的现状分析

1、干细胞治疗骨关节炎的现状分析（仅供参考） 时间：2021年3月4日 目录引言11.骨关节炎中关节软骨损伤机制12. 骨髓间充质干细胞的研究22.1骨髓间充质干细胞的研究现状22.2骨髓间充质干细胞对骨关节炎的作用及途径的研究进展23.小结3参考文献4精品 Word 可修改 欢迎下载 引言骨性关节炎(osteoarthritis，OA)又称为骨关节病、老年性关节炎、退行性关节炎、肥大性关节炎。OA是以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节病，发病原因迄今仍未明了。既往认为OA的主要病理变化发生在关节软骨，但最新的研究表明，关节的所有组织包括滑膜、软骨、软骨下骨等均参与这一病理过程，且各

2、因素之间具有内在相关性，其病理生理是软骨退变、滑膜炎症、机械应力、免疫、炎症、基因调控、营养缺失等多重因素联合作用的结果。现仍没有一种有效的途径来改善或是逆转OA的病理过程，目前临床上所用药物仅能够在一定范围和程度上改善症状延缓病情进展，却不能对其有效根治，后期关节变形只能借助外科手术矫正1。干细胞(stem cell)是一类具有自我复制自我更新能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞。骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal cell ,BMSCs)主要存在于全身结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最多，胎儿脐血中亦可分离到。它在成体容易分离，体外具有

3、强大的增殖能力和多分化潜能，在不同条件下能向骨，软骨、脂肪、神经、心肌、骨骼肌等多方向分化，因此成为组织工程的种子细胞2。进一步研究发现，BMSCs也具有强大的免疫调节和抗炎作用，能通过细胞间相互作用和多种因子的分泌来调节局部环境和活化内源性祖细胞，从而发挥修复受损组织的作用，这些特性使BMSCs成为治疗骨性关节炎理想的种子细胞3,4。本文就过去十几年间 BMSCs作为种子细胞通过组织工程和利用其抗炎、抗免疫的特性治疗骨性关节炎的研究进展作一综述。1.骨关节炎中关节软骨损伤机制骨关节炎是机械性和生物性因素相互作用，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨正常进行的合成与降解失去平衡的结果。研究发现

4、无论原发性还是继发性的骨关节炎，其最终的病理发展都指向了关节软骨的损伤，也就是说骨性关节炎最主要表现，是关节软骨的改变。正常关节软骨中包含大量含水的细胞基质，它由稀疏分布的软骨细胞合成并维持。骨关节炎中所观察到的经典关节软骨丧失可以从局灶性病变开始，最早出现在关节软骨表面。这些损伤逐渐扩展累及特定的关节间室，由于负荷的变化导致其他关节表面的改变。软骨退变首先以纤维化的形式出现在关节面。裂缝最初与关节面平行，然后垂直穿透损伤的关节软骨，最后抵达软骨下骨。早期在裂缝周围观察到细胞增殖，不过局限于表浅位置。这些细胞中有许多已经变的肥大。可以观察到从表面开始的软骨厚度逐渐减少5,6,7。治疗骨关节炎的

5、关键是要阻止这一进程的发展，并使受损软骨细胞得到修复。2. 骨髓间充质干细胞的研究2.1骨髓间充质干细胞的研究现状骨髓间充质干细胞，已经被认为是组织工程及再生医学领域中具有广泛运用前景的种子细胞，是一种多能成体干细胞。研究表明，骨髓间充质干细胞可体外被诱导分化为成骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、上皮细胞等。许多体内研究表明骨髓间充质干细胞可迁移到损伤处，参与损伤组织的修复。Sasaki等学者通过体内实验研究发现骨髓间充质干细胞通过分化为各种皮肤细胞修复皮肤缺损；Beeres等8利用骨髓间充质干细胞成功修复心肌细胞传导阻滞。Giannoni等9发现骨髓间充质干细胞可以再生修复山羊长骨缺损。干

6、细胞修复组织缺损方面的研究已经取得了丰硕的成果，现阶段有学者采用软骨细胞和骨髓间充质干细胞共培养，既利于成熟软骨细胞形成的微环境、分泌的细胞因子诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化，同时骨髓间充质干细胞分泌的细胞因子促进细胞增殖和合成基质，防治体外软骨细胞去分化。2.2骨髓间充质干细胞对骨关节炎的作用及途径的研究进展 通过采用软骨细胞和骨髓间充质干细胞共培养，来促进退变软骨细胞的恢复和新生软骨细胞的生成，以此来达到治疗骨关节炎的目的。共同培养的好处有两点，一是利于成熟软骨细胞形成的微环境、分泌的细胞因子诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化，二是骨髓间充质干细胞分泌的细胞因子又促进了细胞增殖和合成基

7、质，以此来防治体外软骨细胞去分化。Rollin等发现，骨关节炎患者的骨髓间充质干细胞比正常人更多地表达转化生长因子，转化生长因子和转化生长因子的受体。还发现骨关节炎患者比骨质疏松患者的骨髓间充质干细胞对趋化因子的反应更强,这表明骨关节炎患者的退变软骨可以拥有更多的趋化信号，以此来增加骨髓间充质干细胞的增殖分化，而这正是缺损组织的修复所需要的。但是，也有不同观点。Murphy等发现，来源于严重骨关节炎患者的骨髓间充质干细胞的成脂分化能力和成软骨分化能力，正常人明显下降10。有学者对骨髓间充质干细胞的体外向软骨细胞分化能力进行研究。Hegewaid等11利用马的骨髓间充质干细胞，将其与转化生长因子

8、1，透明质酸、自体滑膜液共培养。成功诱导为软骨细胞。Wan等12用人骨髓间充质干细胞经离心使细胞聚集，与地塞米松和转化生长因子1共培养，同样使骨髓间充质干细胞分化成软骨细胞获得成功。这些实验提示我们，由骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化是一个复杂的多因子参与的联合反应。最新动物体内的实验，文献报道较多，文献中的实验均采用了兔作为实验对象。国外学者Madry等13将胰岛素样生长因子1和成纤维细胞性长因子2用质粒转染到NIH3T3细胞中，再将转然后细胞植入兔股骨滑车凹陷骨软骨缺损处，3周后实验结果显示此基因加速了软骨的修复。Mason等14将骨形成蛋白7用病毒转染到兔骨髓间充质干细胞，再将转然后细胞植

9、入到兔膝关节软骨缺损处，8周后，实验结果显示，有新的骨和软骨再生。最新人体在体实验，相关文献报道的比较少，Wakitani等15利用患者骨髓的骨髓间充质干细胞，在混合胶原凝胶后，植入到膝关节软骨缺损处，经过42周的治疗后，观察到软骨缺损处，有透明质酸软骨样组织生成，其组织学评分和关节镜检查也有明显改善。3.小结由于骨髓间充质干细胞通过组织工程能够修复关节软骨缺损，以及最近发现其有营养、抗炎、抗免疫特性，可以以直接细胞疗法治疗骨性关节炎，使其成为研究的热点。但骨髓间充质干细胞治疗骨关节炎的研究，仍主要处于基础实验研究阶段，对于人体在体的实验依然比较少，有很多问题还需要进一步研究16。首先，如何调

10、节骨髓间充质干细胞定向分化的转录因子之间相互影响机制目前尚未完全明确，现阶段研究表明影响骨髓间充质干细胞分化方向需要多转录因子参与调控，而不是由单一因素刺激完成。其次，因为骨关节炎的发生机制是多因素的，对于软骨细胞的修复对于骨关节炎的治疗有多大改善，是能够将已发生的骨关节炎逆转性的恢复到发病以前，还是能够阻止其进一步发展，抑或只是起到预防骨关节炎损伤的作用？这些问题都需要进行大范围的人体在体试验才能得出结论。相信随着研究的深入，对骨髓间充质干细胞的了解将更为全面和深刻，不久的将来，骨髓间充质干细胞将被广泛应用于骨性关节炎的治疗。参考文献1.朱兴阳, 黄永明, 徐伟龙,等. 间充质干细胞治疗骨性

11、关节炎的研究进展J. 广东医学, 2021, 34(18):2888-2891.2.Wakitani S, Imoto K, Yamamoto T, et al. Human autologous culture expanded bone marrow mesenchymal cell transplantation for repair of cartilage defects in osteoarthritic knees.J. Osteoarthritis & Cartilage, 2021, 10(3):199-206.3.Qi Y, Yan W. Mesenchymal s

12、tem cell sheet encapsulated cartilage debris provides great potential for cartilage defects repair in osteoarthritis.J. Medical Hypotheses, 2021, 79(3):420421.4. Caplan A I, Dennis J E. Caplan AI, Dennis JEMesenchymal stem cells as trophic mediators. J Cell Biochem 98:1076-1084J. Journal of Cellular

13、 Biochemistry, 2021, 98.5. Francesca V, Gianluca G, Matilde T, et al. Clinical use of bone marrow, bone marrow concentrate, and expanded bone marrow mesenchymal stem cells in cartilage disease.J. Stem Cells & Development, 2021, 22(2):181-192.6. Diekman B O, Chia-Lung W, Louer C R, et al. Intra-a

14、rticular delivery of purified mesenchymal stem cells from C57BL/6 or MRL/MpJ superhealer mice prevents posttraumatic arthritis.J. Cell Transplantation, 2021, 22(8):1395-1408.7. Shuanhu Z, Julie G, Sung Won K, et al. Clinical characteristics influence in vitro action of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) in

15、human marrow stromal cells.J. Journal of Bone & Mineral Research the Official Journal of the American Society for Bone & Mineral Research, 2021, 27(9):19922022.8. Beeres S L M A, Atsma D E, Laarse A V D, et al. Human Adult Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Repair Experimental Conduction Blo

16、ck in Rat Cardiomyocyte CulturesJ. Journal of the American College of Cardiology, 2021, 46(10):1943-1952.9. Giannoni P, Mastrogiacomo M, Alini M, et al. Regeneration of large bone defects in sheep using bone marrow stromal cells.J. Journal of Tissue Engineering & Regenerative Medicine, 2021, 2(5

17、):253262.10. 张平平, 向川. 骨髓间充质干细胞治疗骨关节炎:可能与未来J. 中国组织工程研究, 2021(6):968-973.11. Hegewald A A, Ringe J, Bartel J, et al. Hyaluronic acid and autologous synovial fluid induce chondrogenic differentiation of equine mesenchymal stem cells: a preliminary studyJ. Tissue & Cell, 2021, 36(6):431-438.12. Wan

18、Y. Bone marrow mesenchymal stem cells: Fat on and blast off by FGF21J. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2021, 45(3):546-549.13. Madry H, Orth P, Kaul G, et al. Acceleration of articular cartilage repair by combined gene transfer of human insulin-like growth factor I and fibr

19、oblast growth factor-2 in vivo.J. Archives of Orthopaedic & Trauma Surgery, 2021, 130(10):1311-22.14.Mason J M, Breitbart A S, Barcia M, et al. Cartilage and bone regeneration using gene-enhanced tissue engineering.J. Clinical Orthopaedics & Related Research, 2022, 379(379 Suppl).15. Wakitani S, Imoto K, Yamamoto T, et al. Human autologous culture expanded bone marrow mesenchymal cell transplantation for repair of cartilage defects in osteoarthritic knees.J.