内科学(第七版)代谢疾病和营养疾病第二章糖尿病

1、第二章 糖尿病糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(dka)、高血糖高渗状态等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛细胞合成和分泌，经血循环

2、到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，黄帝内经已有论述。糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。据世界卫生组织(who)估计，全球目前有超过15亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。我国19791980年调查成人糖尿病患病率为1；19941995年调查成人糖尿病患病率为25，另有糖耐量减低(igt)者25；19951996年调查成人糖尿病患病率为321。估计我国现有糖尿

3、病患者超过4千万，居世界第2位。2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。我国卫生部于1995年已制定了国家糖尿病防治纲要以指导全国的糖尿病防治工作。【糖尿病分型】目前国际上通用who糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准(1999)：11型糖尿病(t1dm) 细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。自身免疫性：急性型及缓发型。特发性：无自身免疫证据。22型糖尿病(t2dm) 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。3其他特殊类型糖尿病

4、(1)胰岛细胞功能的基因缺陷：青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes mellitus of the yotang，mody)：迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：mody1肝细胞核因子4a(hlnf-4a)，mody2葡萄糖激酶(gck)，mody3肝细胞核因子1a(hnf-1a)，mody4胰岛素启动子1(ipfl)，mody5肝细胞核因子1(hnf-1)，mody6神经源性分化因子1(neuro d1beta2)。线粒体基因突变糖尿病。其他。(2)胰岛素作用的基因缺陷：a型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、rabsonmendenhal

5、l综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。(3)胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。（4）内分泌病：肢端肥大症、库欣综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。(5)药物或化学品所致糖尿病：吡甲硝苯脲(vacor，一种毒鼠药)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、a-干扰素等。(6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒等。(7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体(b型胰岛素抵抗)、胰岛素自身免疫综合征等。(8)其他：可能与糖尿病相关的遗传性综

6、合征包括down综合征、klinefelter综合征、turner综合征、wolfram综合征、friedreich共济失调、huntington舞蹈病、laurencemoon-biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、praderwilli综合征等。4.妊娠期糖尿病(gdm) 临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。首先出现空腹血糖和(或)负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损(igr)，包括空腹血糖调节受损(ifg)和(或)igt，二者可同时存在。igr代表了正常葡萄糖

7、稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和(或)口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在t1dm的自身免疫过程。某些患者最初仅能根据其临床特征划人不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，

8、进一步进行病因学分型。【病因、发病机制和自然史】糖尿病的病因和发病机制极为复杂，同，即使在同一类型中也存在着异质性。过程。至今未完全阐明。不同类型糖尿病的病因不尽相总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病(一)l型糖尿病绝大多数t1dm是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活t淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。1多基因遗传因素t1dm多基因遗传系统至少包括iddmlhla、iddm2ins 5vntr以及iddm3iddml3和iddm15等。其中iddm 1

9、和ididm2分别构成t1dm遗传因素的42和10，iddm 1为t1dm易感性的主效基因，其他为次效基因。hla是一种细胞表面的糖蛋白，由hla复合体所编码。hla复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：i类基因包括hiaa、b、c等；类基因包括hla-dr、dq和dp等；类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(tnf)等。hla-经典类及类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被t淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。iddml包含hla区域与t1dm关联的一组连锁位点，主要是hla-drbl、dqal和dqbl，它们的易感或保护效应强弱不等，iddml关联

10、是hla-drbl、dqal和dqbl的综合效应。由于hla复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型(haplotype)，在遗传号过程中，hla单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与t1dm的关联，不同民族、不同地区报道的与t1dm易感性关联的单倍型不尽相同。idi)m2ins 5vntr是t1dm第二位重要的基因，它是胰岛素基因(ins)旁5调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列(5vntr)。根据串联重复单位的数目可将vntr分为i类、类及类等位基因。i类短vntr与对t1dm的易感性有关，类长vntr与对t1dm的保护性有关。认为

11、后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。t1dm存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。2环境因素(1)病毒感染：据报道与t1dm有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤胰岛细胞，迅速、大量破坏细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。病毒感染还可损伤胰岛细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛细胞损伤的主要机制。(2)化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛细胞破坏(急性损伤)或自身免疫性胰岛细胞破坏(小剂量、慢性损伤

12、)。母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童t1dm发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与细胞破坏过程。3自身免疫 许多证据提示t1dm为自身免疫性疾病：遗传易感性与hla区域密切相关，而hla区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和细胞破坏。在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛细胞破坏和t1dm

13、的发生。(1)体液免疫：已发现90新诊断的t1dm患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体(ica)、胰岛素自身抗体(iaa)、谷氨酸脱羧酶(gad)抗体和胰岛抗原2(ia-2)抗体等。胰岛细胞自身抗体检测可预测t1dm的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。gad抗体和ia-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛细胞损伤。(2)细胞免疫：在t1dm的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。t1dm是t细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段：1)免疫系统的激活：指t

14、淋巴细胞与胰岛细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。当免疫耐受遭到破坏时，胰岛细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内hla类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性t淋巴细胞(th)。巨噬细胞和th在此过程中被激活，释放干扰素(ifn)-、白介素(il)-1和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。2)免疫细胞释放各种细胞因子：th按照所分泌淋巴因子不同分为th1和th2两个亚类。thl主要分泌il-2

15、、il-1、tnf-a、tnf-、inf-等；th2主要分泌il-4、il-5和il-10等。各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及细胞杀伤中发挥不同作用。总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏细胞，如il-12、il-2、inf-等；有的细胞因子下调自身免疫性，对细胞有保护作用，如il-4、il-10等；有的细胞因子表现为双向作用，如il-1和tnf-a，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。上述提示th1和th2之间存在相互调节和制约的关系，t1dm患者th1及其细胞因子比例增高，th2及其细胞因子比例降低，免疫调节紊乱与

16、t1dm发病有密切关系。3)胰岛细胞损伤的机制：免疫细胞通过各种细胞因子(如il-1、tnf-a、inf-等)或其他介质单独或协同、直接或间接造成细胞损伤，促进胰岛炎症形成。t1dm胰岛细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。4自然史 t1dm的发生发展经历以下阶段：个体具有遗传易感性，在其生命的早期阶段并无任何异常；某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛细胞破坏并启动自身免疫过程；出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体；胰岛细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；胰岛细胞持续损伤达到一定程度时(通常只残存10细胞)，胰岛素分泌不足，糖耐量降低或出现临床糖尿病，需用胰岛素治疗；最后胰岛细胞几乎完

17、全消失，需依赖胰岛素维持生命。(二)2型糖尿病t2dm也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对t2dm的病因仍然认识不足，t2dm可能是一种异质性情况。1遗传因素与环境因素 t2dm是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在

18、遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和t2dm的发生有密切关系。有关肥胖的病因和发病机制详见第八篇第五章。2胰岛素抵抗和细胞功能缺陷在存在胰岛素抵抗的情况下，如果细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，就会发生t2dm。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是t2dm发病机制的两个要素，不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。(1)胰岛素抵抗：指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素降低血糖的主要机制包括抑

19、制肝脏葡萄糖产生(hgp)、刺激内脏组织(肝和胃肠道)对葡萄糖的摄取以及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的利用。组织中胰岛素作用主要涉及胰岛素受体及其调节过程、受体后信息传递至发挥效应的过程以及影响体脂含量和分布异常的过程等。遗传因素可能引起上述生物学过程中有关环节多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素中主要为摄食过多、体力劳动过少导致肥胖(尤其是中心性肥胖)，可引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常，如游离脂肪酸(ffa)、tnf-a、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗。(2)细胞功能

20、缺陷：t2dm的细胞功能缺陷主要表现为：胰岛素分泌量的缺陷：随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多(但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的)；但当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。胰岛素分泌模式异常：静脉葡萄糖耐量试验(ivgtt)中第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验(0gtt)中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失；胰岛素脉冲式分泌削弱；胰岛素原和胰岛素的比例增加等。影响胰岛细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括口细胞胰岛素合成及分泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。影响上述过程的遗传因素、各种原因引起的细胞数量减少、胰岛淀粉样沉积物等均可导致

21、细胞功能缺陷。低体重儿、胎儿期或出生早期营养不良可损伤口细胞发育。3葡萄糖毒性和脂毒性 在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛细胞功能，分别称为“葡萄糖毒性(gllmotoxicity)”和“脂毒性(1ipotoxicity)”，是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。脂毒性还可能是t2dm发病机制中的原发性因素。血循环中ffa浓度过高以及非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛细胞)内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗性的发生以及引起胰岛细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。4自然史 t2dm早期存在胰岛素抵抗而胰岛细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，

22、血糖可维持正常；当细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，才会进展为igr和糖尿病。t2dm的igr和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，但随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。【临床表现】(一)基本临床表现1代谢紊乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；为了补偿损失的糖、维持机体活动，患者常易饥、多食，故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。

23、许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。2并发症和(或)伴发病 见下文。(二)常见类型糖尿病的临床特点11型糖尿病(1)自身免疫性1型糖尿病(1a型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷，取决于病情发展阶段。多数青少年患者起病较急，症状较明显；未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现dka，危及生命(详见下文“糖尿病酮症酸中毒”)。某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的糖尿病不需胰岛素治疗的阶段，有称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(1atent alltoimmune diabetes in

24、adults，lada)”。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛8细胞自身抗体检查可以阳性。(2)特发性1型糖尿病(1b型)：通常急性起病，胰岛细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛细胞自身抗体检查阴性。在不同人种中临床表现可有不同。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。22型糖尿病 一般认为，95糖尿病患者为t

25、2dm，目前认为这一估算偏高，其中约5可能属于“其他类型”。本病为一组异质性疾病，包含许多不同病因者。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生dka，但在感染等应激情况下也可发生dka。t2dm的igr和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段一般较长，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。常有家族史。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、igt或t2dm等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综

26、合征。有的早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后35小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。3某些特殊类型糖尿病(1)青年人中的成年发病型糖尿病(mody)：是一组高度异质性的单基因遗传病。主要临床特征：有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；发病年龄小于25岁；无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。(2)线粒体基因突变糖尿病：最早发现的是线粒体trna亮氨酸基因3243位点发生ag点突变，引起胰岛细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。临床特点为：母系遗传；发病早，细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；身材多消瘦(bmi<24)；常伴神经性耳

27、聋或其他神经肌肉表现。4妊娠期糖尿病 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，均可认为是gdm。gdm不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者称为“糖尿病合并妊娠”。但二者均需有效处理，以降低围生期疾病的患病率和病死率。gdm妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生t2dm的高度危险性；此外，gdm患者中可能存在各种类型糖尿病，因此，应在产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。【并发症】(一)急性严重代谢紊乱指dka和高血糖高渗状态，见下文。(二)感染性并发症糖尿病患者常发生疖、痈等皮肤化脓性感染，可反复发生，有时可引起败血症或脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏

28、腺炎是女性患者常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率较非糖尿病者高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，形成空洞。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性患者，反复发作可转为慢性。(三)慢性并发症糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。高血糖引起的氧化应激是重要的共同机制，进一步引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶c(pkc)激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤。此外，直接或间接参与各种慢性并发症的发生、发展的有关因素尚包括：胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常；脂代谢

29、异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化；低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前业已存在，有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群所有原因的死亡增加1527倍，心血管病的死亡增加1545倍，失明高10倍，下肢坏疽及截肢高20倍；此外，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。1大血管病变 与非糖尿病人群相比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快。作为代谢综合征的重要组分，已知动脉

30、粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂代谢异常等在糖尿病(主要是t2dm)人群中的发生率均明显增高。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。2微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100m以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂，除了与上述糖尿病慢性并发症的共同发病机制有关外，尚涉及以下方面：细胞内信号转导过程异常；细胞外信号分子调节异常，如各种生长因子和细胞因子(转化生长因子-最为重要)、肾素一血管紧张素系

31、统(ras)异常等；全身因素引起的局部变化，如高血压、血脂异常、交感神经系统活性异常等。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。(1)糖尿病肾病：常见于病史超过10年的患者。是t1dm患者的主要死亡原因；在t2dm，其严重性仅次于心、脑血管病。病理改变有3种类型：结节性肾小球硬化型，有高度特异性；弥漫性。肾小球硬化型，最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；渗出性病变，特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性。糖尿病肾损害的发生、

32、发展可分五期：i期：为糖尿病初期，肾体积增大，肾小球人球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(gfr)明显升高；期：肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(uaer)多数正常，可间歇性增高(如运动后、应激状态)，gfr轻度增高；期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即ua：er持续在20200gmin(正常<10gmin)，gfr仍高于正常或正常；期：临床肾病，尿蛋白逐渐增多，uaer>200gmin，即尿白蛋白排出量>300rag24h，相当于尿蛋白总量>o5g24h，gfr下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；v期：尿毒症，多数肾单位闭锁，uae

33、r降低，血肌酐升高，血压升高。肾脏血流动力学异常是本病早期的重要特点，表现为高灌注(肾血浆流量过高)状态，可促进病情进展。美国糖尿病协会(american diabetes association，ada)(2007)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白肌酐比率，<30gmg、30299gmg和300gmg分别为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。(2)糖尿病性视网膜病变：糖尿病病程超过10年，大部分患者合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。视网膜改变可分为六期，分属两大类。i期：微血管瘤、小出血点；期：出现硬性渗出；期：出现棉絮状软性渗出。以上i期为背景性视网膜

34、病变。期：新生血管形成、玻璃体积血；v期：纤维血管增殖、玻璃体机化；期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上期为增殖性视网膜病变(pdr)。当出现pdr时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。(3)其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死。称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。此并发症可以加重那些同时患有糖尿病和其他心脏病患者的预后。3神经系统并发症 可累及神经系统任何一部分。认为其发生机制尚涉及大血管和微血管病变、免疫机制以及生长因子不足等。(1)中枢神经系统并发症： 伴随严重dka、高血糖高渗状态或低血糖症出现的神志改变；缺血性脑卒中；脑老化加速及老年性痴呆危险性增

35、高等。(2)周围神经病变：最为常见，通常为对称性，下肢较上肢严重，病情进展缓慢。先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛；后期可有运动神经受累，出现肌力减弱甚至肌萎缩和瘫痪。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害较少发生，主要累及脑神经。(3)自主神经病变：也较常见，并可较早出现，影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统功能。临床表现为瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)，排汗异常(无汗、少汗或多汗)，胃排空延迟(胃轻瘫)、腹泻(饭后或午夜)、便秘等，直立性低血压、持续心动过速、心搏间距延长等，以及残尿量增加、尿

36、失禁、尿潴留、阳痿等。4糖尿病足 与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和(或)深层组织破坏。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝(高危足)；重者可出现足部溃疡、坏疽。糖尿病足是截肢、致残主要原因。5其他 糖尿病还可引起视网膜黄斑病(水肿)、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等其他眼部并发症。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性，但临床表现和自觉症状较重。【实验室检查】(一)糖代谢异常严重程度或控制程度的检查1尿糖测定 大多采用葡萄糖氧化酶法，测定的是尿葡萄糖，尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈(大约10mmoll

37、)，因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。妊娠期肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。2血糖测定和ogtt血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，又是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态。常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血。可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖比全血血糖可升高15。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计(毛细血管全血测定)。当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行0gtt。0gtt应在清晨空腹进行，成人口服。75g无水葡萄糖或8

38、25g含一分子水的葡萄糖，溶于250300rnl水中，510分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按每公斤体重175g计算，总量不超过75g。3糖化血红蛋白(ghbal)和糖化血浆白蛋白测定 ghbal是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物，其最与血糖浓度呈正相关。ghbal有a、b、c三种，以ghbalc(a1c)最为主要。正常人a1c占血红蛋白总量的36，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者a1c升高，并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此a1c反映患者近812周总的血糖水平

39、，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(fructosamine，fa)，其形成的量与血糖浓度相关，正常值为1728mmoli。由于白蛋白在血中浓度稳定，其半衰期为19天，故fa反映患者近23周内总的血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。(二)胰岛细胞功能检查1胰岛素释放试验 正常人空腹基础血浆胰岛素约为35145pmoll(520mul)，口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后，血浆胰岛素在3060分钟上升至高峰，峰值为基础值510倍，34小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功

40、能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。2c肽释放试验 方法同上。基础值不小于400pmoll，高峰时间同上，峰值为基础值56倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。c肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。3其他检测细胞功能的方法如静脉注射葡萄糖一胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相，胰升糖素-c肽刺激试验反映细胞储备功能等，可根据患者的具体情况和检查目的而选用。(三)并发症检查根据病情需要选用血脂、肝肾功能等常规检查，急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科以及神经系统的各项辅助检查等。(四)有关病因和发病机制的检查gad65抗体、ia

41、a及ia-2抗体的联合检测；胰岛素敏感性检查；基因分析等。【诊断与鉴别诊断】大多数糖尿病患者，尤其是早期t2dm患者，并无明显症状。在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，应注意单纯空腹血糖正常不能排除糖尿病的可能性，应加验餐后血糖，必要时进行ogtt。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有无并发症和伴发病或加重糖尿病的因素存在。(一)诊断线索三多一少症状。以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者；原因不明的酸中毒、失水、昏迷、休克；反复发作的皮肤疖或痈、真菌性阴道炎、结核病等；血脂异常、高血压、冠心病、脑卒中、肾病、视网膜病、周围神经炎、下肢坏疽

42、以及代谢综合征等。高危人群：igrifg和(或)igt、年龄超过45岁、肥胖或超重、巨大胎儿史、糖尿病或肥胖家族史。此外，3040岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。(二)诊断标准目前国际上通用who糖尿病专家委员会提出的诊断标准(1999)，要点如下：1糖尿病诊断是基于空腹(fpo)、任意时间或ogtt中2小时血糖值(2h pg)。空腹指810小时内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄人量。ogtt采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。fpg 3960mmoll(70108mgd1)为正常；6169mmo

43、ll(110125mgd1)为ifg；70mmoll(126mgd1)应考虑糖尿病。ogtt 2hp()<77mmoll(139mgd1)为正常糖耐量；78110mmoll(140199mgd1)为igt；111mmoll(200ragd1)应考虑糖尿病。糖尿病的诊断标准为：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖111mmoll(200mgd1)，或fpg70mmoll(126mgd1)，或ogtt2h pg111mmoll(200mgd1)。需重复一次确认，诊断才能成立。2对于临床工作，推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。如用全血或毛细血管血测定，其诊断切点有所变动(表821)。不主张测

44、定血清葡萄糖。3对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，必须在另一天复查核实而确定诊断。如复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。ifg或igt的诊断应根据3个月内的两次ogtt结果，用其平均值来判断。在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现血糖暂时升高，不能以此诊断为糖尿病，应追踪随访。4儿童糖尿病诊断标准与成人相同。(三)鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。肾性糖尿因肾糖阈降低所致，尿糖阳性，但血糖及ogtt正常。某些非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖尿，用班氏试剂(硫酸铜)检测呈阳性反应，用葡萄糖氧化酶试剂检测呈阴性反应。甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道

45、吸收快，可引起进食后121小时血糖过高，出现糖尿，但fpg和2hpg正常。弥漫性肝病患者，葡萄糖转化为肝糖原功能减弱，肝糖原贮存减少，进食后121小时血糖过高，出现糖尿，但fpg偏低，餐后23小时血糖正常或低于正常。急性应激状态时，胰岛素拮抗激素(如肾上腺素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素和生长激素)分泌增加，可使糖耐量减低，出现一过性血糖升高、尿糖阳性，应激过后可恢复正常。(四)分型最重要的是鉴别t1dm和t2dm，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，主要根据以上所述疾病的临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、酮症酸中毒倾向、是否依赖胰岛素维持生命等方面，结合胰岛细胞自

46、身抗体和细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些患者暂时不能明确归为t1dm或t2dm，可随访而逐渐明确分型。mody和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。许多内分泌病，如肢端肥大症(或巨人症)、库欣综合征、嗜铬细胞瘤可分别因生长激素、皮质醇、儿茶酚胺分泌过多，拮抗胰岛素而引起继发性糖尿病。还要注意药物和其他特殊类型糖尿病(上述)，一般不难鉴别。(五)并发症和伴发病的诊断对糖尿病的各种并发症以及代谢综合征的其他组分，如经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断以便给予治疗。【治疗】由于对糖尿病的病因和发病机制尚

47、未完全阐明，缺乏病因治疗。强调治疗须早期和长期、积极而理性以及治疗措施个体化的原则。治疗目标为纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症的发生，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，而且要提高患者生活质量。国际糖尿病联盟(idf)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为：医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。近年来循证医学的发展促进了糖尿病治疗观念上的进步。d)cct(糖尿病控制与并发症研究，1993)和ukpds(英国前瞻性糖尿病研究，1998)分别对大样本的t1dm和t2dm患者进行了平均为期65年和104年的长期随访，结果表明应用强化治疗使血糖接近

48、正常可减少微血管病变的发生，首次证实控制血糖的重要性。edic研究(糖尿病干预和并发症的流行病学研究，2003)为dcct的后续研究，初步结果表明早期强化治疗可延缓t1dm动脉粥样硬化的发展，这一保护作用可持续较长时间(称为“代谢记忆效应”)；steno-2研究(2003)结果表明，全面控制t2dm的危险因素可以降低心血管和微血管病变的发生。在糖尿病诊断之时就应该注意保护或逆转胰岛细胞功能以及改善胰岛素敏感性，而不仅仅是控制血糖。除了控制空腹高血糖，还应注意餐后血糖和hbalc达标，减少全天血糖波动。糖尿病心血管病的病因及发病机制十分复杂，与高血糖以及多种危险因素有关，因此糖尿病防治策略应该是

49、全面治疗心血管危险因素，除积极控制高血糖外，还应纠正脂代谢紊乱、严格控制血压、抗血小板治疗(例如阿司匹林)、控制体重和戒烟等并要求达标(表822)。(一)糖尿病健康教育是重要的基础治疗措施之一。自20世纪90年代以来，传统医学模式被生物一心理一社会医学模式取代，医护工作从以疾病为中心向以患者为中心转变。健康教育被公认是治疗成败的关键。良好的健康教育可充分调动患者的主观能动性，积极配合治疗，有利于疾病控制达标、防止各种并发症的发生和发展，降低耗费和负担，使患者和国家均受益。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，患者及其家属和公众的卫生保健教育。应对患者和家属耐心宣教，使其

50、认识到糖尿病是终身疾病，治疗需持之以恒。让患者了解糖尿病的基础知识和治疗控制要求，学会测定尿糖或正确使用便携式血糖计，掌握医学营养治疗的具体措施和体育锻炼的具体要求，使用降血糖药物的注意事项，学会胰岛素注射技术，从而在医务人员指导下长期坚持合理治疗并达标，坚持随访，按需要调整治疗方案。生活应规律，戒烟和烈性酒，讲求个人卫生，预防各种感染。(二)医学营养治疗(medical nutrition therapy，mnt)是另一项重要的基础治疗措施，应长期严格执行。对t1dm患者，在合适的总热量、食物成分、规则的餐次安排等措施基础上，配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖。对t2dm患者，尤其是

51、肥胖或超重者，医学营养治疗有利于减轻体重，改善糖、脂代谢紊乱和高血压以及减少降糖约物剂量。医字营乔治疗方菜包括：1.计算总热量 首先按患者性别、年龄和身高查表或用简易公式计算理想体重理想体重(kg)身高(cm)-105，然后根据理想体重和工作性质，参照原来生活习惯等，计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤理想体重给予热量1051255kj(2530kcal)，轻体力劳动1255146kj(3035kcal)，中度体力劳动146167kj(3540kcal)重体力劳动167kj(40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦以及伴有消耗性疾病者应酌情增加，肥胖者酌减，使体重逐渐恢复

52、至理想体重的±5左右。2.营养物质含量 糖类约占饮食总热量5060，提倡用粗制米、面和一定量杂粮，忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品(各种糖果、甜糕点饼干、冰淇淋、含糖饮料等)。蛋白质含量一般不超过总热量15，成人每日每公斤理想体重0812g，儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有消耗性疾病者增至152og，伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g，血尿素氮升高者应限制在06g。蛋白质应至少有13来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。脂肪约占总热量30，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1：1：1，每日胆固醇摄人量宜在300mg以下。此外，各种富含可溶性食用纤维的食品可

53、延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并促进胃肠蠕动、防止便秘。每el饮食中纤维素含量不宜少于40g，提倡食用绿叶蔬菜、豆类、块根类、粗谷物、含糖成分低的水果等。每日摄人食盐应限制在10g以下。限制饮酒。3.合理分配 确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成后，按每克糖类、蛋白质产热167kj(4kcal)，每克脂肪产热377kj(9kcal)，将热量换算为食品后制订食谱，并根据生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为15、25、25或13、13、13。4.随访 以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。如肥胖患者在治疗措施适当的前提下，体重不

54、下降，应进一步减少饮食总热量；体型消瘦的患者，在治疗中体重有所恢复，其饮食方案也应适当调整，避免体重继续增加。(三)体育锻炼应进行有规律的合适运动。根据年龄、性别、体力、病情及有无并发症等不同条件，循序渐进和长期坚持。t1dm患者接受胰岛素治疗时，常可能处于胰岛素相对不足和胰岛素过多之间。在胰岛素相对不足时进行运动可使肝葡萄糖输出增加、血糖升高；在胰岛素相对过多时运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加，有可能诱发低血糖反应。故对t1dm患者，体育锻炼宜在餐后进行，运动量不宜过大，持续时间不宜过长。对t2dm患者(尤其是肥胖患者)，适当运动有利于减轻体重、提高胰岛素敏感性，但如有心、脑血管疾病或严重微血

55、管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。(四)病情监测定期监测血糖，并建议患者应用便携式血糖计进行自我监测血糖(smbg)；每36个月定期复查aic，了解总体控制情况，及时调整治疗方案。每年12次全面复查，了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早发现有关并发症，给予相应治疗。(五)口服药物治疗1促胰岛素分泌剂(1)磺脲类(sulfonylureas，sus)：第一代sus如甲苯磺丁脲(tolbutamide，d-860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)等已很少应用；第二代sus有格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列

56、喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。第二代sus的作用特点见表823。sus的主要作用为刺激胰岛细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛细胞膜上的atp敏感的钾离子通道(katp)。katp是钾离子进出细胞的调节通道，对葡萄糖以及sus刺激胰岛素分泌非常重要。当血糖水平升高时，葡萄糖被胰岛细胞摄取和代谢，产生atp，atpadp比值升高，关闭katp，细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。katp由内向整流型钾离子通道(kir)和磺脲类受体(sur)组成，含有4个

57、kir亚单位和4个sur亚单位。kir形成钾离子通道，sur则调节kir开放或关闭。sus与sur结合，也可关闭katp，通过上述相同过程，启动胰岛素分泌而降低血糖，其作用不依赖于血糖浓度。sus降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量(30以上)有功能的胰岛细胞。适应证：sus作为单药治疗主要选择应用于新诊断的t2dm非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。年龄>40岁、病程<5年、空腹血糖<10mmoll时效果较好。随着疾病进展，sus需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当t2dm晚期细胞功能几乎消失殆尽时，sus及其他胰岛素促分泌剂均不再有效，而必须采用外源性胰岛素替代治疗。禁忌证或不适应证：t1dm，有严重并发症或晚期细胞功能很差的t2dm，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对sus过敏或有严重不良反应者等。不良反应：低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年患者(60岁以上)、肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、进食减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤，对低血糖的对抗调节能力越来越差，低血糖症状也越来越不明显、不易被察觉。严重低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；反复或持续低血糖可导致神经系