表观遗传与肿瘤耐药

1、表观遗传与肿瘤耐药表观遗传 ( epigenetics ) 是指非 DNA 序列发生变化的情况下，基因表达发生可遗传的 变化 1。这 种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，这种改变在发育和细 胞增殖过程中能稳定 遗传。 在过去近十年间， 表观遗传在肿瘤生物学研究中的重要性日渐突 出，在肿瘤发生开展的过程 中， DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络，影响肿瘤生长、 转移和药物反响2,3。表观遗传是除了遗传突变外引起肿瘤耐药的重要机制之4一。目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在 DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰和 microRNA 这三个方面。其他相关研

2、究包括组蛋白磷酸化，泛素化，乙酰化等。5 近年来，针对表观遗传学的抗肿瘤药物在肿瘤治疗中表现出很好的前景。DNA 甲基化DNA 甲基化能引起染色质结构、 DNA 勾象、稳定性及 DNA- 蛋白质互作方式的改变，从而 控制基因表达。甲基化是最早开始研究的修饰之一，通过 DNA 甲基化下调肿瘤抑制因子的表达可以促进肿瘤生长，增强对药物的耐受能力。这方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞 中 BMP2 启动子区域的高甲基化与药物耐受密切相关6。人非小细胞肺癌细胞 ( NSCLCS 中，DKK3 作为肿瘤抑制因子受 DNA 甲基化影响表达下调，导致对多西紫杉醇耐受7, 另外 DNA 甲基化下调 RUNX

3、3 表达可激活 AKT 通路也导致 NSCLCS 寸多西紫杉醇耐受 8。结肠直肠癌中 SRBC 启 动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关 9。宫颈癌中与 DNA 甲基化和基因表达 的全面分析发现了一些特异通路， 高甲基化和低甲基化分别调控其中不同的通路，导致对铂 类抗癌药物耐受 10。相关研究已经证实联合应用抗甲基化药物可增强化疗敏感性，提高化疗 治疗效果。如在 非小细胞肺癌细胞系中， Geni ste in 可能通过一直 EGFRF 游分子及其抗凋 亡作用，增加吉非替尼的疗效。11 5- 氮杂胞苷可以反转对于铂与多西他赛交叉耐药的膀胱癌12 细胞。 12组蛋白翻译后修饰组蛋白的翻译后

4、修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等， H3 H4 的甲基化或 / 和乙 酰化导致DNA与组蛋白解离、核小体结构松弛，激活基因转录表达。HER+U癌细胞中，拉帕替尼激活抑制因子 FOXO 但随后 FOXO 变成了叛徒分子，与一种调控表达的表观遗传因子一一 起发挥作用，增加 H3K4 三甲基化和 H3 乙酰化，从而激活癌基因 c-Myc 表达，降低药物敏感 性 13。同 样在乳癌细胞中， MTDH! 过调节 CBP 催化 TWIST1 启动子区域组蛋白 H3 乙酰化，调 节 TIWST1 基 因表达，影响乳癌细胞再生、转移和药物耐受14。 MDR 编码的 Pgp 是 ABC 转运家族的一员，可以

5、外排多种抗肿瘤药物，MLL1 催化 MDR1 启动子区域的组蛋白 H3K4 甲基化以激活表达，导致多药耐受15ZhangY 等发现 EZH2 在肝癌对氟尿嘧啶的耐药中发挥作用，沉默 EZH2 后可使其耐药性降低。 LBH589 作为一种新的去乙酰化酶抑制剂在临床前实验中 发现，对多种恶性肿瘤细胞有明显的抑制增殖和促进凋亡的作用， 并且具有用量小、 毒性低、有效的抗耐药性等优点17microRNA(miRNA)MicroRNA 是一类由内源基因表达的长约 19-25 个核苷酸的非编码单链 RNA 可以通过互 补结合到目的 mRNA 勺 3' 非编码区从而抑制蛋白翻译，参与转录后基因表达调

6、控。近几年 miRNAs 作 为表观遗传调控因素在肿瘤研究中的地位越来越高，约有 50% 的 miRNAs 位于 与肿瘤相关的染色体脆性位点或遗传异常区域。 在不同的血液样本或肿瘤实体组织中， miRNA 的表达 表现出高度的特异性并与临床方面密切相关，比方肿瘤的生存、药物敏感性及 mRNA 表达等。在胰腺癌中 miRNA-15a 下调导致肿瘤细胞增殖而 miRNA-214 上调与药物耐受相关 18。在宫颈癌中发现由 DNA 甲基化引起 miRNA-199b-5p 下调表达可激活 IAG1-Notch1 信号通路导致药物耐受 19。肝癌细胞中 miRNA-429 的上调表达会阻断 RBBP4/

7、E2F1/OCT4 导致药物耐受 20Coffey 和同事发现，耐 cetuximab 结肠癌细胞系中， miR-100 和 miR-125b 共同抑制了 5 种 负调控 Wnt 信号通路的基因的表达，移除这些“刹车基因， Wnt 信号就会增强，从而促进细胞增殖。用遗传学手段和药物抑制剂阻断21肿瘤对 cetuximab 的敏感性。 21Wnt 信号，能恢复培养结肠癌细胞和小鼠结直肠不同的表观遗传因素之间也会相互作用或共同作用。去乙酰化酶 1/4 导致 miRNA-200b 表达下调促进肺腺癌细胞对多西紫杉醇耐受22 。对骨肉瘤失巢凋亡耐受模型的表达分析，发现组蛋白乙酰化修饰和 DNA 甲基化

8、修饰对药物耐受及失巢凋亡耐受具有重要作用23。关于表观遗传与肿瘤耐药之间的研究越来越多， 这些研究的最终目的都是为肿瘤的临床 治疗提 供新的方案以解决现有的耐药问题， 延长、拯救更多的生命。 已经有很多的研究发现 DNA 甲基化转 移酶抑制剂 / 组蛋白去乙酰化酶抑制剂/组蛋白甲基化转移酶抑制剂与药物联合使用可以抵消肿瘤细胞对单一药物的耐受，促进药物对细胞的杀伤作用10,14 。，但在开展表观遗传学治疗药物的过程中， 解决表观制剂对肿瘤中耐药基因位点的特异性十分重要， 要 防止对基因组整体表观修饰状态及基因稳定性的巨大干扰。 因此，深入研究表观遗传在肿瘤 耐药中的调控机制， 对提高化疗敏感性及

9、减少肿瘤的复发和转移起到了重要作用， 是未来肿 瘤个体化治疗的新希望。参考文献1. Stahl M, Kohrman N. Epigenetics in Cancer: A Hematological Perspective. 2021; 12(10):e1006193.2. Carter CA, Zeman K, Day RM, et al. Addressing the elephant in the room, therapeutic resistancein non-small cell lung cancer, with epigenetic therapies.Oncotarget

10、 2021; 7(26): 40781-91.3. Kim TK, Zeidan AM, Prebet T, et al. Metabolic interactions with cancer epigenetics.PLoSgenetics 2021.4. Byler S, Sarkar S. Do epigenetic drug treatments hold the key to killing cancer progenitor cells?Epigenomics 2021; 6(2): 161-5.5. Kouzarides T. Chromatin modifications an

11、d their function. Cell 2007; 128(4): 693-705.6. Du M, Su XM, Zhang T, Xing YJ. Aberrant promoter DNA methylation inhibits bonemorphogenetic protein 2 expression and contributes to drug resistance in breast cancer.Mol MedRep 2021; 10(2): 1051-5.7. Tao L, Huang G, Chen Y, Chen L. DNA methylation of DK

12、K3 modulates docetaxelchemoresistance in humannonsmall cell lung cancer cell. Cancer Biother Radiopharm 2021; 30(2): 100-6.8. Zheng Y, WangR, Song HZ, Pan BZ, Zhang YW, Chen LB. Epigenetic downregulation of RUNX3by DNA methylation induces docetaxel chemoresistance in human lung adenocarcinoma cells

13、by activation of the AKTpathway. Int J Biochem Cell Biol 2021; 45(11): 2369-78.9. Moutinho C, Martinez-Cardus A, Santos C, et al. Epigenetic inactivation of the BRCA1 interactorSRBC and resistance to oxaliplatin in colorectal cancer.J Natl Cancer Inst 2021; 106(1): djt322.10. Li M, Balch C, Montgome

14、ry JS, et al. Integrated analysis of DNA methylation and gene expression reveals specific signaling pathways associated with platinum resistance in ovarian cancer.BMC Med Genomic 2s009; 2: 34.11. Zhu H, Cheng H, Ren Y, Liu ZG, Zhang YF, De LB. Synergistic inhibitory effects by the combination of gef

15、itinib and genistein on NSCLCwith acquired drug-resistance in vitro and in vivo. Molecular Biology Reports 2021; 39(4): 4971-9.12. Ramachandran K, Gordian E, Singal R. 5-azacytidine reverses drug resistance in bladder cancer cells. Anticancer Research 2021; 31(11): 3757-66.13. Matkar S, Sharma P, Ga

16、o S, et al. An Epigenetic Pathway Regulates Sensitivityof Breast Cancer Cells to HER2 Inhibition via FOXO/c-Myc Axis.Cancer Cell 2021;28(4): 472-85.Cell Traits in Breast Cancer.14. Liang Y, Hu J, Li J, et al. Epigenetic Activation of TWIST1 by MTDH Promotes Cancer Stem-likeCancer Res 2021; 75(17): 3

17、672-80.15. Huo H, Magro PG, Pietsch EC, Patel BB, Scotto KW. Histone methyltransferase MLL1 regulates MDR1 transcription and chemoresistance. Cancer Res 2021; 70(21): 8726-35.16. Zhang Y, Liu G, Lin C, Liao G, Tang B. Silenciang the EZH2 gene by RNA interference reverses the drug resistance of human

18、 hepatic multidrug-resistant cancer cells to 5-Fu.Life Sciences 2021;92(17-19): 896.17. Lovinskydesir S, Miller RL. Epigenetics, asthma, and allergic diseases: a review of the latest advancements. Current Allergy & Asthma Reports2021; 12(3): 211-20.18. Zhang XJ, Ye H, Zeng CW, He B, Zhang H, Che

19、n YQ. Dysregulation of miR-15a and miR-214 in human pancreatic cancer. J Hematol Oncol 2021; 3: 46.19. Liu MX, Siu MK, Liu SS, Yam JW, Ngan HY, Chan DW. Epigenetic silencing of microRNA-199b- 5p is associated with acquired chemoresistance via activation of JAG1-Notch1 signaling in ovarian cancer. Oncotarget 2021; 5(4): 944-58.20. Li L, Tang J, Zhang B, et al. Epigenetic modificationof MiR-429 promotes livertumour-initiatingcell