氨苯砜综合征

1、氨苯砜氨苯砜 19451945年年ddsdds治疗麻风治疗麻风 19491949年开始大规模抗菌临床研究年开始大规模抗菌临床研究 19501950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；获得成功，并得到公认；随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了改变了ddsdds的临床应用。的临床应用。氨苯砜历史氨苯砜历史氨苯砜氨苯砜药代动力学v几乎全部从消化道吸收几乎全部从消化道吸收v口服血浆浓度口服血浆浓度2-82-8h h 达高峰达高峰v半衰期半衰期20-3020

2、-30h hv连续服用连续服用100100mg/d,mg/d,血浆浓度稳定在血浆浓度稳定在2-2-6 6 g/lg/lv70%70%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合v分布全身各组织，肝、肾较高分布全身各组织，肝、肾较高dds代谢v肝脏肝脏v n- n-乙酰化乙酰化( (无毒性无毒性) )v n- n-羟基化羟基化( (有毒性有毒性) )v 85% 85%以葡萄糖醛酸由尿排泄以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%,10%从胆汁排泄从胆汁排泄, ,单次单次口服口服,24h,24h排泄排泄50%50%( (丙磺舒降低排泄，利福平增加丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄排泄) )vdds 在体内的排泄缓慢。据测定, 一次

3、性口服dds 100 mg, 12 d 后尿中能测到微量的dds，长期服用dds 者, 停药后35 d仍能在血液中测出ddsdds的代谢的代谢 氨苯砜 n-羟基化 乙酰化细胞色素p450 n-乙酰基转化酶 羟胺 dds 乙酰dds (毒性) (无毒性) 结合物 尿排泄氨苯砜氨苯砜主要临床用途v感染性疾病感染性疾病v麻风病麻风病v疟疾疟疾v卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防v非感染性疾病非感染性疾病作用机制v抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；一样，抑制二氢叶酸的合成；抗炎作用机里v抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶

4、；v稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；v抑制嗜中性粒细胞的趋化性。抑制嗜中性粒细胞的趋化性。对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮病有较好的疗效；病有较好的疗效；毒副作用v氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血氨苯砜的不良反应多种多样，包括贫血、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少、药物性皮炎、胃肠反应、粒细胞减少症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神症、急性中毒致高铁血红蛋白症及精神障碍等。障碍等。v药理学药理学( (剂量依赖性剂量依赖性) )v过敏反应过敏反应v特异性体质性副作用特异性体质性副作用高铁血红蛋白血症v100100mg/d, mg

5、/d, 产生产生15%15%的高铁血红蛋白血的高铁血红蛋白血症，症，v20%20%以内以内, ,无临床意义；无临床意义；v30% 30% 头晕头晕, ,恶心恶心, ,心动过速；心动过速；v55% 55% 嗜睡嗜睡, ,昏迷昏迷, ,意识丧失；意识丧失；v70% 70% 致命致命v毒性是由于毒性是由于ddsdds的羟胺代谢产物所致的羟胺代谢产物所致vddsdds羟胺与氧血红蛋白羟胺与氧血红蛋白(fe2+)(fe2+)反应形反应形成高铁血红蛋白成高铁血红蛋白(fe3+)(fe3+)v在在g6pg6p脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏症容易发生；症容易发生；v治疗治疗: : 静脉注

6、射美蓝静脉注射美蓝粒细胞缺乏症 特异性体质性的特异性体质性的, ,原因不清原因不清, ,非剂量依赖性；非剂量依赖性； 1958 1958年首例报告年首例报告, ,疱疹样皮炎患者；疱疹样皮炎患者； 1970 1970年报告年报告1616例美军士兵服用例美军士兵服用2525mg/d ddsmg/d dds预防预防疟疾疟疾, ,死亡死亡50%50%； 非洲应用非洲应用maloprimmaloprim ( (乙嘧啶乙嘧啶+ +dds) dds) 预防疟疾；预防疟疾； 1986 1986年首例麻风病人服用年首例麻风病人服用ddsdds发生粒细胞缺乏症发生粒细胞缺乏症; ; dds dds用于治疗各种皮肤

7、病陆续报告用于治疗各种皮肤病陆续报告; ;v疱疹样皮炎病人发生率较高疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-,1/240-425425；v免疫状态免疫状态, ,营养状况营养状况, ,种族有关；种族有关；v治疗治疗: :造血生长因子造血生长因子药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征 dihsdihsvalldayallday等于等于19511951年首次报告氨苯砜综合征年首次报告氨苯砜综合征, , 准确描述了皮疹、全身症状及其迁延性。准确描述了皮疹、全身症状及其迁延性。v原因药物不同原因药物不同, , 诊断病名有异。诸如诊断病名有异。诸如, , 药药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状疹伴嗜酸粒细胞增多和系

8、统症状, , 磺胺吡磺胺吡啶所致血清病样综合征啶所致血清病样综合征, , 抗惊厥药过敏综抗惊厥药过敏综合征。合征。v19941994年年, , 共同特点：共同特点： 发热、皮疹及内脏受发热、皮疹及内脏受累三联症状。累三联症状。v急性、潜在致死性、特异性不良药物反应急性、潜在致死性、特异性不良药物反应称之为称之为dihsdihs。病因及机制病因及机制v遗传因素v大多数药物的乙酰化是由n-乙酰基转化酶来完成, 而乙酰化的表型（快、中等、慢）与基因型相关,v只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。慢乙酰基表达是dihs的危险因素v细胞色素p450亚型等药物代谢酶异构体及p糖蛋白等

9、药物转运体相关的基因一旦发生变异, 机体对药物代谢产物的解毒力下降, 增强患者对药物代谢产物的易感性dihs病因v药物：药物：v卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪v水杨酸偶氮磺胺吡啶v别嘌醇，硫唑嘌呤v氨苯砜,v非核昔类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦）v美西律v米诺环素dihs病因及机制v病毒感染：病毒感染：v早期存在以b细胞及免疫球蛋自尤其igg是明显减少为特征的免疫抑制,v抑制了药物特异性t细胞活化, 因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性t细胞一旦激活便引发t细胞免疫效应, 形成临床第一次高峰症状。v嗣后, 尽管停用原因药物, 但由于hhv-6的再激活,二次引发免疫过敏反应, 临

10、床出现第二次高峰症状.氨苯砜药物超敏反应综合征v其在我国的发生率其在我国的发生率2006-20092006-2009年度为年度为2%2%，与，与世界水平接近，死亡率为世界水平接近，死亡率为6.3%6.3%，并有逐年，并有逐年升高趋势。升高趋势。v临床上将具有传染性单核细胞增多症的临床上将具有传染性单核细胞增多症的ddsdds反应称为完全性反应称为完全性ddsdds综合征。缺乏淋巴结病综合征。缺乏淋巴结病或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称为不完全性为不完全性ddsdds综合征。综合征。 vddsdds综合征为综合征为tc/stc/s细胞介导的细胞毒型过敏细胞

11、介导的细胞毒型过敏反应。反应。vn-n-羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降低除的降低 氨苯砜dihs综合征的特点v与其他药物引起的dhs 相比,dds 综合征常伴有肝功能的损害和贫血。v这由于dds主要在肝脏经n -乙酰化和n-羟化两条不同的途径进行代谢, 有肝肠循环, 故肝常受累及; v其代谢产物dds羟胺和单乙酰ddsv 羟胺能致溶血性贫血氨苯砜dihs的临床表现v有明确的服用氨苯砜史；有明确的服用氨苯砜史；v潜伏期潜伏期5-65-6周（周（2 21212周）；又称周）；又称5 5周皮炎周皮炎v急性发病；急性发病；v中度到高度热和中度到高度热和/ /

12、或皮疹；或皮疹；v浅表淋巴结炎；浅表淋巴结炎；v转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大；转氨酶升高、黄疸，肝脾肿大；v血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血血象异常：白细胞、嗜酸性粒细胞增高，贫血，异形淋巴细胞；，异形淋巴细胞；v（8)8)部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变。部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变。v v皮疹皮疹v肝损伤肝损伤v tentenvtenten患者1v女，43岁，因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗，1周前全身皮肤逐渐出现发红，脱屑，伴发热达39度。v浅表淋巴结肿大vrbc 2. 90 1012 / l, hb 81 g/ l, wbc 11. 5109 / l, 嗜酸细胞4. 51

13、08 / l。v尿常规示胆红素( + + ) 。v血生化示alt 311 u/ l, ast 254 u / l, ggt 407 u/ l, t bili 238. 2 mol/ l, dbili 140. 6 mol/l, ibili 97. 6 mol/ l。v甲肝、丙肝、戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性。胸片示双肺未见异常, 右侧胸腔少量积液。vb 超检查发现肝脾大小正常, 少量腹水v甲基强的松龙甲基强的松龙80 mg / d80 mg / dv护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰护肝治疗：还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱胆碱死亡患者1v患者女, 38 岁. 因“全身皮肤弥漫发红、脱屑8 d

14、, 伴发热、黄疸5 d” 入院. v患者因患“ 麻风” 口服“ 氨苯砜、氯苯酚嗪、利福平”1月零5 d 后, 全身皮肤弥漫发红, 3 d 后发热( t 38 ) , v全身皮肤及巩膜黄染, 茶色尿, 食欲不振, 厌食油腻. 在当地诊治无效, 全身出现形态大小不一的水肿性红斑、丘疹, 融合后呈糠皮状脱屑、嗜睡、不能进食、腹痛, 于2007 年10 月9 日到我科急诊以“剥脱性皮炎型药疹” 收住. v入院查体: 一般情况极差, 生命体征尚可.v全身皮肤及巩膜重度黄染, 颈部可触及肿大淋巴结, v肝脏于右肋下2 指触及,边缘光滑, 质中等, 有轻微触痛, 脾脏可扪及.v血生化: 白蛋白20.6 g/

15、l, 球蛋白19.79 g/l, valt 1134u/l, ast 416u/l,v 总胆红素593.5mol/l,直接胆红素528 mol/l , 间接胆红素65.4mol/l,v v尿素27.27mmol/l, 肌酐203 mol/l, 尿酸678 mol/l.v 立即给予甲基泼尼松龙针80 mg/d, v静脉营养、抑酸、保护胃粘膜, v支链氨基酸纠正肝昏迷, 三联药物保肝降酶, v血浆置换( 2 000 ml) 和血液净化等措施v后 肝酶学及胆红素等指标明显降低. 但患者于10 月12 日嗜睡症状加重, 于23:30 突然出现呼吸急促, 意识不清. r37 次/min, hr155 次

16、/min,vbp 86/42 mmhg. 0:25 呼吸及心跳停止, 于凌晨1:05 抢救无效死亡.死亡患者2v患者，男，患者，男，2828岁岁，服用，服用余天后出现红余天后出现红斑，痒，在外院斑，痒，在外院治疗近天，治疗近天，逐渐高热。逐渐高热。v次日死亡，死于次日死亡，死于大肠杆菌败血症大肠杆菌败血症。死亡患者3v患者，男，患者，男，2929岁。服用岁。服用ddsdds一月左右发一月左右发病，初期按药疹用泼尼松病，初期按药疹用泼尼松40mg/40mg/日治疗日治疗，一度好转。出院，一度好转。出院2 2周后再发，出现严周后再发，出现严重肝损害，死于肝功能衰竭。重肝损害，死于肝功能衰竭。药物超

17、敏反应综合征治疗药物超敏反应综合征治疗v糖皮质激素糖皮质激素:80160mg/d, :80160mg/d, gs冲击疗法:500mg or 1000mg/d, 35d.v环孢素环孢素a a：对于急剧进展的重症dihs、中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用gs冲击疗法的病例可给予治疗, 治疗量为每天3mg5mg/kg, 用812d, 然后递次减量直至停药。v静脉用免疫球蛋(ivig):0.4-0.7g/kg,dv血浆置换v护肝治疗,还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱v亚胺培兰抗感染v高蛋白、高热量、高维生素饮食支持v抑制胃酸分泌，保护胃粘膜v补钙，钾v保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆保持创面干燥：烤灯治疗、氧化锌纱布覆盖创面盖创面v加强创面换药：涂甲紫溶液，万分之一加强创面换药：涂