利尿药diuretics

1、.第28章 利尿药diuretics定义：结果电解质排泄­¯水排泄­¯尿量排泄­利尿药是指一类作用于肾脏，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。主要的用途是治疗各种水肿。 作用的环节 促进原尿的生成 阻止原尿的再吸收 影响肾小管，集合管的分泌分类：（治疗效果，排Na+的强度）1高效利尿药：呋赛米，依他尼酸，布美他尼。 排Na+的强度为滤过Na+量的约23%2中效利尿药：噻嗪类和氯肽酮 排Na+强度为滤过Na+量的8%3低效利尿药：螺内酯，氨苯蝶啶 阿米洛利，乙酰唑胺 排Na+量为滤过Na+量的24%利尿药的肾脏生理学基础：包括三个方面：（一）

2、肾小球的滤过原尿的生成（二） 肾小球和集合管的再吸收（三） 肾小管和集合管的分泌尿的形成过程一肾小球的滤过原尿的生成180升a肾小球滤过的动力决定原尿能否生成有效滤过压 肾小球毛细血管压（血浆胶体渗透压肾小管内压）b肾小球的血浆流量=决定原尿量的多少： 肾小球血流量 肾血管扩张，原尿多，如氨茶碱二、肾小管和集合管的再吸收 正常人（每日）=99%再吸收 增加100升原尿才增加1升终尿 增加原尿（扩张肾血管的利尿药） 其利尿作用是较弱 相反，影响原尿再吸收可直接增加终尿的形成。这些药物其利尿作用则较强。常用的利尿药大都是影响原尿的再吸收而利尿。原尿的吸收方式：1） 被动吸收电，化学梯度作为动力 不

3、耗能，顺梯度进行。2） 主动吸收耗能，消耗ATP。 逆梯度进行。 原尿中的水，各种电解质在不同的肾小管的节段，部位，其吸收的程度是不同的，吸收方式是不同的。1 近曲小管（皮质部） Na+再吸收：主动 6065% K+再吸收：主动 80% Cl-再吸收：被动吸收（随Na+） 水再吸收：被动吸收（随Na+） H+ -K+交换： HCO-吸收 部分Na+吸收 H+排泄尿液渗透压：等渗2 髓袢位于高渗区液1）髓袢降支：第一段：粗短 第二段：细长通透性低a 髓袢降支细段：Na+ 尿素 水 通透性高b结果：水进入间质（间质液高渗）被动扩散进入小管腔 Na+ 尿素 滤液高渗（浓缩）易于通透位于高渗区血2）髓

4、袢升支：第一段 短细 第二段 长粗 a 升支细段：Na+ CL- 尿素 水 完全不通透（稀释） 结果：Na+ CL-大量向管腔外扩散间质 高渗a. 升支粗段：CL-主动再吸收（继发性） Na+主动吸收（吸收量：20 30%） 水通透性低管腔肾小管细胞间液PKKNa2ClNaClKP=Na+.K+.ATP酶主动转运-被动转运髓袢升支粗段细胞Na+，K+，2Cl共同转运系统 结果：管腔内液逐渐变低渗状态（稀释）3） 远曲小管，集合管 Na+ 主动吸收量约10% H+-Na+交换 K+- Na+交换 水 （集合管抗利尿素存在） 吸收三. 肾小管，集合管的分泌：有分泌H+ K+ NH3的功能a 分泌H

5、+ 近曲小管，远曲小管 H+-Na+交换：吸收Na+ H+分泌入管腔b 分泌K+ 远曲小管，集合管 K+-Na+交换：Na+吸收，K+排泄c 分泌NH3： 肾小管各段 NH3H+NH4+ NH4CL(随尿排出) 肾小管结构：见图肾小管的结构高渗远曲小管近曲小管集合管等渗髓 外髓质 内髓皮质降 支升 支二 常用的利尿药（一） 高效利尿药：呋喃苯胺酸（速尿） Furosemide(呋噻米) 利尿酸（依他尼酸） Etacrynic acid等特点：1） 作用强大，迅速2） 抑制髓袢升支粗段NaCL再吸收3） 不受体内酸碱平衡的影响药理作用：1作用强大 aiv后30分钟，排泄Na+可达25倍 b24小

6、时，尿量可达8升 c假如不断补充水，电解质，24小时尿量可达5060升 d排Na+量（滤过量）约23% 2 作用迅速，短暂 口服，30分钟利尿，12小时达高峰，持续46小时，iv，210分钟利尿，30分钟达高峰，持续24小时3 增加肾血流量 iv后，肾血流量增加30%增加显著其中CL-< Na+4 尿中Na+ CL- K+增加 Ca+ Mg+ 尿酸排泄¯作用机制 （髓质、皮质）D 抑制髓袢升支粗段NaCL的主动吸收 导致：（1）Na+吸收下降 （2）髓质高渗状态下降，集合管对水吸收减少。 （3）Na+排泄增多，Na+K+交换，K+排泄升高 结果：尿量增加，Ca+,Mg+排出增加

7、，尿酸吸收增加，排出下降呋噻米抑制CL_主动再吸收的证据一 正常髓袢升支粗段对CL-是主动吸收A 髓袢升支粗段灌流灌流的药物管腔内的电位差NaCL+7mv氯化胆碱胆碱替代Na+14mvNa2SO4SO42-替代CL-非通透性0.3mv结果：管腔内正电位是CL-依赖型，非Na+依赖型BCL-被SO42-或NO3-取代后，不仅正电位消失，Na+的再吸收也明显减少 表明：CL-是主动吸收 Na+是被动吸收二、微穿刺，微灌流试验A用呋噻米灌流离体髓袢升支粗段 1管腔内正电位明显下降 2CL-再吸收也明显减少B微穿刺分析小管液 给呋噻米后，取远曲小管近端小管液分析发现NaCL升高，CL->Na+

8、表明CL-的吸收被抑制体内过程：生效 口服30分钟静注5分钟 2小时作用达高峰维持6-8小时，反复给药不易体内蓄积临床应用（1） 严重水肿，其他利尿药无效的水肿，一般水肿不宜（2） 急性肺水肿和脑水肿：iv 1）小动脉扩张，心输出量升高，左心室盈压；2）强烈利尿，血容量，回心血量下降（3） 肾功能衰竭：可预防及治疗急性肾功能衰竭，肾功能衰竭：1)肾血流量下降，肾皮质血流下降更严重2）尿少。iv 速尿，利尿酸后1） 尿量增多2） 肾血管扩张3） 肾皮质血流量升高夫噻米可用于治疗慢性肾功能衰竭，特别是其它利尿药无效时。甚至肾小管滤过下降至2ml/分时，用药后，尿量增加。利尿酸少用，用后可引起恶心呕

9、吐等（4） 加速毒物排泄Iv 配合静脉输液，强迫利尿，可加速毒物排泄不良反应（1） 水，电解质紊乱：血容量下降Na+下降 K+下降 低CL-性碱中毒 高氮质血症（血容量下降） 高尿酸血症 （排泄下降） 低K+血症的表现：头晕，乏力，嗜睡，肌肉痉挛。重者谵妄，昏迷，补充钠盐可纠正（2） 胃肠反应： 恶心，呕吐，上腹不适，大剂量可引起胃肠出血。（3） 耳毒性： 眩晕，耳鸣，听力下降，暂时耳聋，或永久耳聋。利尿酸多见，大量，iv迅速时易发生。原因不详，禁忌与有耳聋性的氨基甙合用。（二） 中效利尿药噻嗪类 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪

10、 hydroflumethiazide 苄氟噻嗪 bendroflumethiazide 环戊氯噻嗪 cyclopenthiazide 氯肽酮(氯噻酮) chlorthalidone （1） 噻嗪类基本结构：苯骈噻二嗪 磺酰胺基123磺酰胺基苯骈噻二嗪CHR3HNR6H2NO2SNR2SO26741) 噻嗪类基本结构2) 2、3、6位取代基不同3) 效价强度不同药物 3-4键 R2 R3 R6氯噻嗪 双键 H H Cl氢氯噻嗪 H H H H Cl氢氟噻嗪 H H H H CF3-CH2-苄氟噻嗪 HH H CF3-CH2-环戊氯噻嗪 HH H Cl4）最大效能相同药理作用：1 利尿作用a利尿

11、强度：中等，排Na+量约815%b起效时间比高效利尿慢，但维持时间长。口服后，12小时显效，46小时达高峰维持1012小时c尿中Na+，CL-,K+,Mg2+,HCO3-增加d抑制髓袢升支粗段皮质部分NaCL的再吸收。抑制碳酸酐酶（HCO3-排泄升高，H+Na+交换降低）。e降低肾小球滤过率。 与血容量下降心输出量下降有关 肾功能不良者慎用。2 降压作用a降压强度中等b早期降压可能与利尿作用有关（血容量下降），后期血容量恢复，仍能维持持久降压。可能与缺钠有关 小动脉细胞内Na+ Na+Ca2+交换 胞内Ca2+ 血管平滑肌松弛3 抗尿崩症作用 噻嗪类能明显减少尿崩症者的尿量约50% 噻嗪类能抑

12、制磷酸二酯酶 远曲小管集合管胞内的环磷酸腺酐 远曲小管，集合管细胞对水的通透 水吸收 尿量临床应用：（1）水肿（各种水肿） 心性水肿较好 肾性水肿与肾功能损害程度有关 轻者好，重者差（2） 尿崩症 作用效果不如垂体后叶素 有一定疗效：a 尿量减少 b 口渴感下降 c 尿的比重，电解质改善 适用: a 轻症 b 试用与垂体后叶素无效的病者（3） 高血压发生率¯ 长期应用，高血压病人 中风 充血性心衰 心肌梗塞 四倍于对照组不良反应：1 电解质紊乱：特别是低K+2 高尿酸血症：噻嗪类抑制尿酸分泌，可诱发痛风3 升高血糖：直接抑制胰岛素细胞有关。停药可恢复4 其他：血尿素氮升高，加重肾功能

13、不全。 过敏反应，如光敏性皮炎，血小 板减少，坏死性脉管炎。三、低效利尿药 螺内酯 spironolactone (安体舒通 antisterone) 氨苯喋啶 triamterene 氨氯肶脒 amiloride 乙酰唑胺 acetazolamide (醋唑磺胺 diamox)安体舒通antisterene药理作用：（1）利尿作用较弱，但慢而持久 口服一天起效，34天达高峰，维 持56天(2) 尿中Na+,CL-排出升高，K+排出下降(3) 拮抗醛固酮，影响K+- Na+交换。减少Na+再吸收。K+的分泌降低.a去肾上腺的动物（无醛固酮分泌）本药无作用。b 体内醛固酮分泌多时，利尿作用显著：认为螺内酯与醛固酮结构相同。能与醛固酮竞争远曲小管及集合管细胞浆的醛固酮受体，而对抗醛固酮的作用。结构见图。SCOCH3OOO螺内酯CH3OHOOHCC=OCH2OH醛固酮临床用途：（1） 伴有醛固酮升高的顽固性水肿（2） 与噻嗪类合用，利尿作用升高，K+排泄降低（3