临床试验样本量的估算

1、临床试验样本量的预算之五兆芳芳创作样本量的估量涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预 期的或已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均 数差值），方差（计量资料）或归并的率（计数资料各组 的归并率），一般需通过预试验或查阅历史资料和文献取 得，不过良多时候很难得到或可靠性较差.因此样本量估量有些时候不是想做就能做的.SFDA 的规则主要是从平安性 的角度出发，包管能发明多少的不良反响率；统计的计较 主要是从 power 出发，包管有多少掌控能做出显著来 但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？ 建议计划里这么写：从平安性角度出发，依照 SFDAX 橄则，完成 100 对有 效病例，再考虑到脱落原因

2、，再扩大 20%，即 120 对，240 例.或：本研究为随机双盲、安抚剂平行对照试验，只有显示 试验药优于安抚剂时才可认为试验药有效，按照预试验结 果，试验组和对照组的有效率辨别为65.0%和 42.9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114 例（总共228 例），这样才干在单侧显著性水平为5%、查验成效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组.假定因调整意向性治疗人群而丢失病例达 10%，则需要纳入病人的总样本 例数为250 例.非劣性试验（a=0.05B=0.2 时：计数资料：平均有效率（P）等效尺度（S） N=公式：N=12.365 P（1 -P）/S2计量资料：配合尺度

3、差（S）等效尺度（SN=公式：N=12.365 （S/S）2等效性试验（a=0.05B=0.2 时：计数资料：平均有效率（P）等效尺度（SN=公式：N=17.127P（1-P）/S2计量资料：配合尺度差（S）等效尺度（SN=公式：N=17.127 X（S/S）2上述公式的说明：1） 该公式源于郑青山教授颁发的文献.2） N 是每组的预算例数 N 仁 N2 , N1 和 N2 辨别为试验 药和参比药的例数；3） P 是平均有效率，4） S 是估量的 配合尺度差，5）S是等效尺度.6） 通常都规则a=0.05B=0.2（掌控度 80%）上述计较的例数若少于国度规则的例数，按规则为准；多 于国度规则

4、的则以计较值为准.具体规则的最小样本量如下：II 期，试验组 100 例；山期，试验组 300 例；随机对 照临床验证（如 3 类化药）试验组 100 例.IV 期，2000 例.疫 苗和避孕药与上述要求不合.例 1:某新药拟进行 II 期临床试验， 与阳性药按 1:1 的比例 安插例数，考察新药临床治愈率不差于阳性药.按照以往的疗效和统计学的一般要求，取a=0.05B=0.2 等效尺度8=0.15 平均有效率 P=0.80,每组需要多少病例？由公式计 较得，N=12.365X0.8（1 -0.8）/0.152=88（例）以上 88 例低于我国 最低例数（100 例）的规则，故新药至少取100

5、 例进行试验如上例作等效性阐发，则得，N=17.127X0.8（1-0.8）/0.152=122（例）.例 2:某利尿新药拟进行 II 期临床试验，与阳性药按1:1 的比例安插例数，考察 24h 新药利尿量不差于阳性药 按照以 往的疗效和统计学的一般要求，取a=0.05B=0.2 等效尺度8=60 ml 已知两组配合尺度差S=180 ml，每组需要多少病例？由公式得， N=12.365X（180/60）2=111 例.故本次试验新药和阳性药的例数均良多于111 例.如上例作等效性阐发，则得，N=17.127X（180/60）2=154（例）.s:11临床试验研究中，无论是实验组仍是对照组都需要

6、有一定 数量的受试对象.这是因为同一种实验处理在不合的受试对 象身上表示出的实验效应是存在着变异的.仅凭一次实验不雅测结果或单个受试者所表示出来的实验效应说明不了什 么问题.必须通过一定数量的重复不雅测才干把研究总体真 实的客不雅纪律性显示出来，并且可以对抽样误差做出客 不雅地估量.一般说来重复不雅测次数越多，抽样误差越 小，不雅测结果的可信度越高.一定数量的重复还可起到部 分抵消稠浊因素影响的作用，增强组间的可比性.但重复不雅测次数越多（即样本含量越大）试验所要消耗的人力、物力、财力和时间越多，可能会使试验研究成为不成能.并且，样本含量过大还会增加控制试验不雅测条件的难度，有可能引入非随机误

7、差，给不雅测结果带来偏性(bias).所以在实验设计中落实重恢复则的一个重要问题就是如何科学 公道确定样本含量.由于在各对比组例数相等时进行统计推 断效能最高，因此多数情况下都是按各组样本含量相等来 估量.但在个体情况下，也可能要求各组样本含量按一定比 例来估量.1 与样本含量估量有关的几个统计学参数匚在估量样本含量之前，首先要对以下几个统计学参数 加以确定或作出估量.1.1 规则有专业意义的差值3,即所比较的两总体参数 值相差多大以上才有专业意义.3是按照试验目的人为规则的，但必须有一定专业依据习惯上把3称为分辩力或区分度3值越小暗示对二个总体参数差此外区分度越强，因 而所需样本含量也越大.

8、1.2 确定作统计推断时允许犯I类错误(“弃真”的错误)的几率a,即当对比的双方总体参数值没有差到3.但按照抽样不雅测结果错误地得出两者有差此外推断结论的可能 性，a确定的越小，所需样本含量越大在确定a时还要注意明确是单侧查验的a,仍是双侧查验的a.在同样大小的a条件下；双侧查验要比单侧查验需要更大的样本含量1.3 提出所期望的 查验效能 power，用 1-B暗示.B为允 许犯口类错误（“取伪”的错误）的几率.查验效能就是推断结 论不犯H类错误的几率 1-B称掌控度.即当对比双方总体参 数值间差值确实达到$以上时，按照抽样不雅测结果在规 则的a水准上能正确地作出有差此外推断结论的可能性.在科

9、研设计中常把1-B.般来说 1-B不宜低于 0.75，不然可能出现非真实的阴性推断结论.1.4 给出总体尺度差&或总体率n的估量值.它们辨别反应计量数据和计数数据的变异程度.一般是按照前人经验或文献报导作出估量.如果没有前人经验或文献报导作为依 据，可通过预实验取得样本的尺度差s 或样本率 P 辨别作为c和n的估量值.c的估量值越大，n的估量值越接近0.5,所需样本含量越大.在对以上统计学参数作出规则或估量的前提下，就可以 按照不合的推断内容选用相应的公式计较出所需样本含量.由于在同样的要求和条件下完全随机设计（成组设计）所需样本含量最大，故一般都要按完全随机设计作出样本含量的 估量.

10、2 经常使用的估量样本含量的办法2.1 两样本均数比较时样本含量估量办法（1）两样本例数要求相等时可按下列公式预算每组需不 雅察的例数 n.nn n= 2*(a+B)a/8A2 (公式 1)式中3为要求的区分度，b为总体尺度差或其估量值 S,a、B辨别是对应于a和B的 U 值，可由 t 界值表，自 由度u=s-行查出来，a有单侧、双侧之分，B只取单侧 值例 1 ,某医师研究一种下降高血脂患者胆固醇药物的临 床疗效，以安抚剂作对照事前规则试验组与对照组相比，平均多下降 0.5 mmol/L 以上，才有推广应用价值.并且由有 关文献中查到高血脂患者胆固醇值的尺度差为 0.8 mmol/L， 若要求

11、犯I类错误的的几率不超出5%，犯口类错误的几率不超出10%，且要两组例数相等则每组各需不雅察多少例？I I 本例3=0.5 mmol/L,a=0.8 mmol/L,a =0.05,B =0.10, 1-B=0.90，查 t 界值表自由度为s行得单侧t0.05=1.645, t0.1= 1.282,代入公式(1)_l_. n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44故要达到上述要求，两组至少各需不雅察44 例.(2)两样本例数要求呈一定比例(n2/n1 = c)时，可按下列公式求出 n1,再按比例求出 n2= c*n1.n1 = (a+B)a/3A2*(1+C)/C (

12、公式 2)例 2 对例 1 资料如一切要求都维持不变，但要求试验组 与对照组的例数呈 2 : 1 比例(即 C= 2),问两组各需不雅察多少例n1 = （1.645+1.282）X0.8/0.5八2X（1+2）/2 = 33（例）（对照 组所需例数）n2 = 2X33 = 66（例）（试验组所需例数.）两组共需不雅察99 例多于两组例数相等时达到同样要求时两组所需不雅察的总例数2X44= 88.2.2 配对设计计量资料样本含量（对子数）估量办法配对设计包含异体配对、自身配对、自身前后配对及 穿插设计的自身对照，均可按下列公式进行样本含量估量.匚二 n= （a+B）ad/8A2 （公式 3）式中

13、8、a、B的寄义同前，ad 为每对差值的总体尺 度差或其估量值 sd.例 3 某医院采取自身前后配对设计计划研究某治疗矽 肺药物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量.事前规则服药后尿矽排出量平均增加35.6 mmol/L 以上方能认为有效，按照预试验得到矽肺患者服药后尿矽排出量增加值的尺度 差 sd=89.0 mmol/L ,现在要求推断时犯I类错误的几率控 制在 0.05 以下（单侧），犯H类错误的几率控制在 0.1 以下， 问需不雅察多少例矽肺病人？LJ 本例8=35.6 mmol/L,sd=89.0 mmol/L, _ a =0.05 ,B=0.10.1-B= 0.90 ,单侧 t0.05

14、 = 1.645 , t0.1 = 1.282，代入公式得到.n = （1.645+1.282）X89/35.6八2 = 54（例）二|故可认为如该药确实能达到平均增加尿矽排出量在35.6 mmol/L 以上，则只需不雅察54 例病人就能有 90%的掌控，依照a=0.05 的查验水准得出该药有增加矽肺病人尿矽 作用的正确结论.2.3 样本均数与总体均数比较时样本含量估量办法可按下式预算所需样本含量n.n= （a+B）a/8A2 （公式 4）例 4 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为90g/L ,尺度差为 25g/L，现欲不雅察呋喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增 加，事先规则血红蛋白增加10g/L 以上才干认为有效，推断结论犯I类错误的