制药溶出方法有效性评价-修改

1、12溶出分析1. 导言2. 溶出装置类型3. 转蓝法与浆法的合格评价(装置-1与装置-2)4. 溶出方法的建立5. 溶出方法的验证分析自动化6. 常见问题和解决方案3导言溶出方法背景的理解溶出的目的影响溶出的规范溶出方法的验证常见问题和解决方案4背景 1897年Noyes和Whitney发表了世界上第一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中的溶解速度（The Rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solution）”,阐述了颗粒表面形成的饱和溶液层决定固体颗粒的溶出速度。5背景1930年，开始体内外相关性（IVIVC）的研究。1934年

2、，瑞士药典首次介绍了片剂的崩解时限。1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法。1950年，USP 收载了崩解时限。1970年PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳摇蓝法对某些剂型不适用POOLE提出浆法作为一种可供选择的方法从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法6背景 美国药典（USP ）（1970）收载了12个品种（收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片）的溶出度检查篮法。美国国家处方集（NF ）也收载了溶出度检查（篮法）对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个品种进行溶出度检查。7背景1978年，USP收载了第二法浆法。1980年，U

3、SP收载了第三法并修订了溶出度的判定标准。1985年，USP收载了药物释放度测定法。8背景1975年BP1973版增补本（1975）在附录中新增了“溶出速率的测定”“solution rate”，地高辛片首次收载。1977年增补附录中将“溶出速率的测定”修订为片剂和胶囊的溶出度测定。1980年，BP收载了14个片剂和4个胶囊品种的溶出度试验。9背景1981年，日本药局方第10版首次收载溶出度试验。1985年，印度药典收载了溶出度试验（篮法，平底溶出杯或半球形）。1991年，欧洲药典附录首次收载溶出度试验。10背景1985年，中国药典收载了溶出度试验。 第一法：篮法 第二法：流池法 第三法：浆法

4、11背景定义溶出的目的检察药物物化性质的改变检察药物在制剂和生产过程中的变化检察药物的体内外相关性（IVIVC）了解不同剂型的药物释放速度 12溶出度定义v2010年版中国药典：v溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 13溶出方法1. 导言2. 溶出装置类型3. 转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与 装置-2)4. 溶出方法的建立5. 溶出方法的验证-分析-自动化6. 常见问题和解决方案14溶出方法中、美、英、日四国药典收录情况 15溶出装置 1 装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性

5、透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子16溶出装置 1 (图示)17溶出装置 1 (图示)1. 转篮法 优点：应用广泛 装置简单、成熟 缺点制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难 18溶出装置 2 溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元19溶出装置- 2 (图示)20溶出装置- 2 (图示)2. 桨法 优点 广泛应用，适用性强 易于自动化 缺点 流体动力学复杂，制剂在 杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶

6、出杯几何尺 寸的精度要求较高，搅拌轴 方向的微小改变会引起溶出 结果的明显偏离 21溶出装置- 3溶出装置：小杯法 缩小版桨法适用范围 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 仅供 UVVIS测定 HPLC 测定应采用 篮法或桨法 22溶出装置- 4 溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37 0.5C.的恒温水浴。23溶出装置- 44. 流池法 将样品置圆柱形小室，溶出介质在泵的推动下通过样品池使该药物溶出适用范围所有的固体制剂或埋植 制剂，特别是缓释制剂介质流速432ml/min 2425溶出装置- 4仪器：进口 没有国产 使用品种极少

7、26溶出装置- 55 桨碟法 基本装置与桨法一致，增加 一个 释药装置。适用于透皮制剂 27溶出装置- 6 溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37 0.5C恒温。.28溶出装置-6 (图示)29溶出装置- 7 溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置。30溶出装置- 7 (图示)31溶出装置- 8溶出装置：也称作往复式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器

8、，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。32溶出装置- 8 (图示)33溶出装置的发展34溶出装置的发展35溶出装置的发展36溶出度仪的校准1. 校准时机 新溶出度仪投入使用前 搬动或重大维修后 已到校准周期（每年12次） 2. 校准标准无国标 药典标准国际协调标准 3. 校准方法物理参数测量 测量器具 37溶出度仪的校准38溶出度仪的校准39溶出分析1. 导言2. 溶出装置类型3. 转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装

9、置-2)4. 溶出方法的建立5. 溶出方法的验证分析自动化6. 常见问题和解决方案40装置的合格评价 1/2v 合格评价的背景知识v 安装的合格性评价v 操作的合格性评价v 性能的合格性评价41合格评价的背景v 确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能v 美国FDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正v 合格性评价系列内容安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价42安装的合格性评价v 校正 被校正装置中的特殊部位v SOPsv 支持系统v 计算机控制系统v 周边条件v 设备资讯43操作的合格性评价v 系统的适用性 被校正装置中的特殊部件v 自动-手动

10、程序44性能的合格性评价v转速v晃动v轴中调节v温度v浆叶高度v振动v拆解片剂v非拆解片剂v尽管没有对“定期”或”合适的区间”有精确定义，但是在药厂中普遍每6个月对仪器进行一次校正。45转速v实际转速应该不超过设定转速的 4%。这可以用一个机械或光学测速表来检验。46晃动v说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米。晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求。47轴中v轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的 2毫米v这可以用一般的测中仪检验。48温度v每一个容器都需要保持37C 0.5C的恒温。v这可以用校正过的NIST温度计来检测。49浆叶/篮体高度v浆叶或

11、篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准。v注意要保持测表在一个垂直位置上。50振动v采用稳定的实验台或桌子来减少振动。减少震动v使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近。51校正用药片v分解片剂强的松片剂10毫克 新版USP批号v非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号52校正过程的误差来源v介质的不平衡（例如除气泡问题） 使用即时平衡后的介质v机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜v自动化经常进行相应的手动对比检验53校正过程的误差来源v片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环境v参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥v过滤不要使用离心 立即过滤块状物v浆

12、叶和篮检查转轴和蒸发盖54美国药典装置- 155美国药典装置- 256溶出方法的建立涉及一个”2步骤”过程样品制备样品分析样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置)57样品制备总论-1 把500-1000毫升的溶出介质引入 容器之中保持温度 370.5C检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调把装置调节到特定转速按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合覆盖容器避免溶出介质蒸发58样品制备总论-2使用使用转篮转篮法法时时，样样品需置放于干

13、燥的品需置放于干燥的篮篮中，并使中，并使篮篮与偶合与偶合盘协调盘协调，然后，然后调调低到特定位置并立即开始低到特定位置并立即开始转转动动使用使用浆浆叶法叶法时时，样样品可以浸入容器底部，并按照特品可以浸入容器底部，并按照特定定转转速立即开速立即开动动如果需要使用浸泡器，如果需要使用浸泡器，样样品先放入浸泡器中，并使品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部得浸泡器可以浸入容器底部小心收集样品，过滤然后分析滤出液小心收集样品，过滤然后分析滤出液计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定行标定59浆叶法与转篮法的药典要求-160浆叶法与转篮法

14、的药典要求-261浆叶法与转篮法的药典要求-362浆叶法与转篮法的药典要求-463浆叶法与转篮法的药典要求-564浆叶法与转篮法的药典要求-665浆叶法与转篮法的药典要求-766浆叶法与转篮法的药典要求-8 注意事项:美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必各药典允许的添加剂不一样各药典要求的浸泡器不一样按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调数据解释：美国药典 S1, S2, S3 相对于 欧洲/日本药典67浆叶法与转篮法的药典要求-9注意事项:v某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。68根据制剂参数选择

15、装置/介质-1v制剂的自然属性决定溶出装置的类型v药品的表态：片剂还是胶囊?v需要浸泡器吧？v在溶出介质中DS有多稳定？v是IR剂型还是ER剂型？v是透皮吸收贴片吗？69根据制剂参数选择装置/介质-2v美国药典1、2通常适用于IR剂型v美国药典3 通常适用于ER剂型、 缓释规格（多重pH和时间点）v低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析v一个装置一旦选定后且证明是合适的，在验证过程中不需要做进一步的评价70根据制剂参数选择装置/介质-3v常用介质：水、0.1N HCl, 各种pH缓冲液v水-常用，但是应该尽量避免使用原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变

16、 v0.1N HCl 常用原因：可以模仿胃部的酸性环境71根据制剂参数选择装置/介质-4v其它介质: pH 4.5 或 6.8的缓冲液v水 常用，但是应该尽量避免使用模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况改进缓释数据和/或减少歧义v表面活性剂 (例如聚山梨醇酯80)加入后以改进溶出特性72影响选择介质的因素vDS的溶解度v制剂剂型的自然属性v药物分子的化学结构vDS物理化学结构73溶出介质的除气泡-1v除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度v溶出方法原则上应该与除气泡无关v减少除气泡的影响: 需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果v表面活性剂不应该除气泡v3 个技术:

17、真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声74溶出介质的除气泡-2v真空： 常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果v氦气驱气泡: 如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气驱气泡时间比较重要v加热：很少采用。 加热介质超过37C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气 温度和时间区间很重要v超声波75溶出介质的除气泡-3v氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度v除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。76转动速度v篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。v在验证期间，转速改变10% 以便测试可以方法的

18、稳定性77样品收集-1v需要考虑的因素从溶出容器中取等量的样品过滤等量的样品v自动取样相对于手动取样v需要建立取样的等当性质v在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。78样品收集-2v根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。v试管吸附会造成取样误差，因此可以仅限于手工取样。v取样管可以改变容器中的流体力学在比较自动和手动取样时需要考虑原则上，取样管只在取样时没入容器中79过滤v不溶解辅料需要在分析前过滤掉v应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因v取样后应立即进行过滤80采用非美国药典做法的效应v在方法建立或验证过程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非额定的容器和浸泡器

19、）v为什么一定要采用非法定装置需要加以说明和论证81清洗的验证v通过使用”空白”操作来确定容器的清洗程序是恰当的v独特的清洗程序需要在方法建立和验证时鉴定并包括在最后的测试程序中82取样程式化-1v实验设计可以用于最后的验证步骤v将可以研究所有或部分前面讨论的参数v通过表格4.4来说明v总结实验设计数据83取样程式化-284溶出方法的验证提纲v目的和策略v重要的严正参数v溶出重要事项v样品分析重要事项v例子85溶出测试的目的v检察制剂和过程的变化(质量控制)v比较具有不同制剂和过程的药品(产品开发)v溶出的速度(体外)应该可以反映高药物在人体(体内)释放/吸收的速度86溶出方法验证的策略-18

20、7溶出方法验证的策略-288溶出方法验证的策略-3验证方案高度推荐首先定义实验和接受的标准方案的实验包括样品制备和样品分析的评估89验证要求特征要求特征要求准确度+检测极限-精确度定量极限-重复性+中间态 +1线性+专属性+范围+表示该特征通常需要评估-表示该特征通常不需要评估-1 进行了重复性检查，中间态精确度就不需要做了90验证的重要参数v溶出不同的除气泡方法 pH对介质的效应不同的每分钟转数自动相对于手动取样（过滤方式）采用非美国药典做法的效应(例如使用非额定容器、蒸发气帽、不同的浸泡器等)清洗91验证的重要参数v高效液相色谱HPLC/紫外光谱UV 分析线性准确度精确度范围稳定性专属性

21、92验证参数分析v线性使用新鲜的标准溶液来覆盖要测的浓度范围单时间点数据收集25% 到125% 响应对浓度作图视图检查、相关系数检查、剩余误差平方和检查、Y轴截距检查93验证参数分析v线性修改释放产物的溶出情况: 在规定范围的在规定范围的+/- 20% (例如，对于20%到90%的释放情况，线性范围应该在0% 到 110%之间 )94验证参数分析v准确度使用已知浓度的标准溶液进行溶出测试(例如安慰剂）确定因取样和分析溶液造成的任何偏差对于溶出情况，需要在不同浓度下来确定准确度理论% 95验证参数分析v精确度 重复性： 六次重复使用相同的仪器（n=6)中间精度：使用不同的一起做不同的分析（2 x

22、 n=6）不能区别方法差异与药片到药片的差异精确度最坏的情况（包含有药片到药片、取样和分析的差异）96验证参数分析v精确度修改释放融溶出情况：确定多时间点的数据收集标量化数据消除一个药片到另一个药片的偏差一个批号到另一个批号的偏差只能在研究阶段使用97验证参数分析标量化 (以一个药片到另一个药片的偏差为例）时间% 溶出百分比% t=% t% % % normalizedtt =98验证参数分析标量化 (一个批号到另一个批号的偏差一个批号到另一个批号的偏差)% % lot potencynormalizedt99验证参数分析v适用范围:从数据结果的线性、准确度、精确度几个方面决定方法的适用范围单

23、点溶出适用范围跨度从25% 到 125% 修改释放制剂的溶出情况下允许在规定范围的+/- 20% 100验证参数分析v稳定性高效液相色谱（HPLC） 分析柱子、流动相、波长类似于HPLC 强度/相关物质纯度溶液稳定性在不同日子分析溶液在相同日子分析陈溶液和新鲜溶液101验证参数分析vRobustnessUV analysis wavelength accuracy, wavelength repeatabilitydiluting solvent (pH, concentration)solution stabilitybubble formation in zipper102验证参数分析v专

24、属性HPLC分析:排除辅料和系统干扰所能达到的对药物的分辨率UV 分析： 安慰剂对UV的吸收与方法稳定性无关 103进行方法验证前的注意事项v溶出:使用哪种取样方法(自动还是手动?)需要采用非美国药典方法吗?标明重要参数(如蒸发损失、除气泡方法）标明方法验证使用合适的样品批号（例如该批号样品含量具有一致性）104进行方法验证前的注意事项v分析:方法的浓度范围（例如溶出范围）HPLC 的峰高和峰面积标明重要验证参数HPLC: 柱子和流动相的有机试剂百分比UV: 波长准确度/重现性标明合适的系统适用性参数单时间点或多时间点的数据精度105溶出方法验证analysis 3111832425570808590comparison of dissolution profile020406080100120051015202530hours% releaseanalysis 1analysis 2analysis 3106负偏差的可能原因v不同浓度具有不同偏差:浓度范围的非线性方法稳定性不够-方法变化v在浓度范围出现持续的负偏差过滤器或试管的吸附影响HPLC柱子和进样器的的滞留强度变化 (例如，稳定强度下降)107验证小结-1108验证小结-2109验证小结-31101. 导言2. 溶出装置3. 装置-1与装置-2的合格检查4. 溶出