多发性骨髓瘤的发病与国人特点

1、多发性骨髓瘤的发病与国人特点?886?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26No?12多发性骨髓瘤的发病与国人特点邱录贵【文章编号】loo52'942OO6)12一o88603【中圈分类号】R5搿一甜赫糍糕,-邱录贵,男,42岁.教授,主任医师,博士生导师.1991年毕业于中国协和医科大学,l9961999年作为高级访问学者在美国进修.现为中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院移植中心副主任,血液肿瘤科主任,并兼任天津市脐带血造血干细胞库主任.主要研究方向:造血干细胞移植临床与相关基础研究,恶性淋巴系统

2、增殖性疾病的临床与基础研究.多发性骨髓瘤(MM)是一种比较常见的血液系统恶性肿瘤.MM在我国尚未受到应有的重视,迄今没有本病的确切流行病学资料,对其发病的病因,病理机制缺乏系统深入研究,临床上多数患者得不到早期诊断和规范治疗,疗效和预后较差.本文主要介绍MM的流行病学,临床表现,诊断和预后及发病机制等发病学研究进展,并比较国内外资料分析中国人MM的特点.1流行病学在西方国家MM大约占所有恶性肿瘤的1%,占血液系统恶性肿瘤的10%,在美国已经上升成为仅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二大常见血液系统恶性肿瘤.MM的发病率因国家,人种的不同而有较大差别.根据WHO2000年发布的资料,1993-1

3、995年间年龄标准化(074岁)后的MM年发病率(以每l0万男性人群计,下同):按地理分布发病率最高的是北美(3.54.5),作者单位:中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院,天津300020Email:drqiu99medmail.COIII 其次是西欧和北欧及南太平洋地区(2.53.5),而亚洲国家(以色列除外)最低(0.52.0).按人种分析,发病率最高的北美黑人达到7.0以上(无非洲资料),其次是北美白人为4.05.5,欧洲和其它地区的白人略低,而亚洲人种最低(0.52.0).最能说明人种差异的是美国MM的发病率,美国非西班牙裔白人发病率为3.94.0,西班牙裔白人为4.

4、25.6,黑人为7.17.5,亚裔的发病率分别为:华人1.7,菲律宾人3.3,日本人2.9,朝鲜人2.0.美国主要亚裔的MM发病则高于其原根国家,表明MM的发病除了人种差异外,与生活环境和生活方式亦有重要关系.我国尚无MM发病率的确切流行病学调查资料,一般估计与周边的东南亚和日本的发病率相近,约为1/10万.MM属于中老年性疾病.在欧美国家发病高峰为6575岁,中位发病年龄为68岁,男性多于女性.我国目前,临床报告的MM的发病高峰年龄明显低于欧美.J.例如,中国医学科学院血液病医院统计的432例MM的中位发病年龄为57岁(2087岁),发病年龄高峰为5565岁,其中40岁以下占10.8%,显着

5、高于欧美文献报告,男女之比为2.35:1,与欧美报告相似.我国MM发病年龄明显较欧美国家低的可能因素:(1)人均寿命较欧美低510岁.(2)由于受经济和医疗条件的限制,部分甚至大部分(特别在农村)老年患者未能得到诊断.(3)人种和自然环境的差异.2临床发病学特点2.1临床表现MM的主要临床表现包括:(1)骨骼疼痛和病理性骨折.主要为溶骨性病变所致,也可因瘤体压迫脊柱或神经以及或淀粉样物质沉积所致.以此为首发表现者往往先就诊于骨科,误诊和误治率极高.(2)恶性浆细胞的克隆性增生取代正常骨髓后导致的造血异常包括贫血,白细胞,血小板减少等.其中以贫血引起的乏力和头晕为最常见的临床表现.(3)由于中性

6、粒细胞减少,正常免疫球蛋白减少和B,T淋巴细胞的发育缺陷造成的免疫缺陷等导致的反复感染,特别是老年肺炎,也是MM一中国实用内科杂志2OO6年6月第26卷第12期常见的临床表现,患者往往在感染或呼吸科就诊,也易被延误诊治.(4)多余的轻链从尿中排出及高钙和高尿酸血症等导致的蛋白尿和肾功能不全,是MM的主要临床特征.部分无骨痛及贫血症状,而仅表现为蛋白尿和(或)肾功能不全的患者,易被误诊为"肾炎"而延误诊治.(5)异常浆细胞产生的免疫球蛋白或轻链(M成分)的大量沉积引起的高黏血症,高球蛋白血症,淀粉样变和出,凝血功能的异常等表现.(6)高钙和高尿酸血症等.我们回顾性总结分析的4

7、32例患者中,乏力与骨痛是首诊时最常见的主诉(分别占60.9%和54.9%),其次为出血和发热(分别占20.8%和16.0%),伴有肝,脾和淋巴结肿大的分别为15.7%,9.7%和8.3%.初诊时8l%患者有贫血(Hb100g/L),高黏血症,高钙血症,高尿酸血症及肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为60.1%,9.1%,39.4%,21.1%和1.1%一.2.2诊断MM的诊断是针对有症状的进展期患者而言.目前MM的诊断推荐WHO制定的诊断标准,确定MM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括;(1)和(2)的3个次要指标J.主要指标:(1)骨髓中浆细胞明显增多(&g

8、t;30%).(2)组织活检证实为骨髓瘤.(3)单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现:IgG>35g/L,IgA>20L,24h尿中出现大量单一(单克隆)轻链(本周蛋白)>1.0g.次要指标:(1)骨髓中浆细胞增多(10%一30%).(2)血清中有单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现,但未达到上述标准.(3)出现溶骨性病变.(4)免疫球蛋白水平降低(<50%正常值),Igc<6g/L;gA<1g/L;IgI<0.5L.典型的llbl诊断并不困难.但在诊断MM时应注意以下几点:(1)MM细胞分布不均,应进行

9、多部位骨髓穿刺,应尽可能进行骨痛部位穿刺.(2)血清M蛋白的量对于诊断有时是不可靠的,但如果血清M蛋白质量浓度>20L则强烈提示恶性浆细胞病.(3)有一部分24h尿中轻链>1g的患者,如果没有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为MM,可诊断为特发性本周蛋白尿症.须特别提出的是由于国内本病的发病率相对较低,一般临床医生认识不足,极易使本病漏诊,误诊,尤其易因骨痛,蛋白尿和肾功能损害而在骨科和肾病科误诊为骨肉瘤,骨转移瘤和肾病.本病被误诊的其他疾病还有慢性肾炎,颈椎病,腰椎间盘突出,腰肌劳损,营养不良性贫血等.国内有报告MM的误诊率高达69.1%J.2.3分型和分期完整的

10、MM诊断应该包括分型和分期.MM按M蛋白类型分为IgC,IgA,IgD,Igll,IgE,轻链,未分泌,双克隆等亚型,国外报告IgC型约占50%一6O%,IgA型和轻链型各占20%,IgD和未分泌型各占l%左右,而IgE型仅个案报告.北京协和医院和我院系列临床分析显示:IgD型的比例显着高于国外报告,分别?887?为11.7%和5.2%4-5.IgG型多具有典型MM特点,预后相对较好;IgA型易出现高钙血症和高黏滞血症,髓外浸润较常见,预后较IgG型差;轻链型特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不合成重链,大量轻链自尿中排除,尿中出现大量本周蛋白.因此,易并发肾功能不全,骨骼损害严重,病程进展较

11、迅速,预后较IgC型和IgA型差;IgD型患者发病年龄偏轻,以50岁以下男性多见,易出现肝脾肿大,淀粉样变常见,易合并高钙血症和肾功能不全,骨质硬化多见,生存期短,预后不良.MM的临床分期目前仍主要采用DurieSalmon分期系统,依据血红蛋白质量浓度,血清钙质量浓度,M蛋白水平,溶骨性病变的程度等参数对总体肿瘤负荷作出评估,将MM分为I,期.每期又可根据肾功能水平再分为A组(正常)和B组(异常).根据血清B:一MG水平与骨髓瘤的预后密切相关,血清白蛋白水平与骨髓瘤细胞的生长因子IL一6呈负相关.IIIF(国际MM基金会)提出了一个较为简便的分期系统(Bataille分期),即:I期,血清1

12、32一MG<6.0mg/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白>30g/L;期血清132一MG6.0me,/L,血清白蛋白30g/L.MM起病缓慢隐匿,早期临床表现不明显,易被忽视,就诊时常为中晚期.在我院初诊的360例患者的Dur-ieSalmon分期为:I期11例(3.1%),A期46例(12.8%),B期l3例(3.6%),A期144例(40%),IllB87例(24.1%).其中期患者接近2/3,明显高于国外报道的40%一50%J.表明我国多数患者缺乏系统的医疗保健不能及时发现,就诊时已进入疾病晚期.3MM的

13、临床预后因素不同MM患者的病程和预后各异,在诊断时了解和分析患者的各种预后因素,对预后和生存期作出评估,有助于制定个体化的治疗方案.3.1年龄和临床分期年轻患者预后相对较好.患者年龄>65岁是预后不良明显因素.早期诊治是MM的一个重要的预后良好因素,而B期的患者中位生存期则不到2年.我院的资料显示,虽然我国MM患者的中位年龄较欧美国家年轻约l0岁,但中位生存期只有27个月,低于欧美的多数报道.分析造成这一结果的主要原因是我国对MM的认识不够,多数(60%以上)患者诊断时已处于疾病晚期,其中A占4o%,B占24.1%;另外,可能是我国多数患者因经济原因得不到规范治疗.3.2肿瘤负荷

14、骨髓/外周血中瘤细胞(浆细胞)百分比和血清13:一MG水平是反应肿瘤负荷的两个有重要预后意义的指标,特别是:一MG作为MM的一个独立预后因素已得到多数研究的证实和多数学者的认可,已作为判断?888?CHINESEJOURNALOFPRACTICALINTERNALMEDICINEJun2006Vo1.26Nn12MM预后(危险分级)的主要指标.此外,血清LDH水平也与肿瘤负荷有一定的相关性,LDH显着升高也是MM的一个不良预后因素.3.3浆细胞特征浆细胞的形态和增殖率是一个重要的预后因素.我院的统计结果显示骨髓组织活检为浆母细胞型是一个独立的不良预后因素.浆细胞的增殖率可以通过浆细胞的标记指数

15、(PCLI)来估计,PCLI增高生存期缩短.PCLI与B:一MG相结合被认为对判断MM预后最具价值.有报道利用B:一MG和PCLI可将患者分为3组:(1)低危组:血清B2一MG<4.0ms/L,PCLI<0.4%,预期中位生存期48个月.(2)中危组:血清B:一MG<4.0ms/L,0.4%<PCu<1%,预期中位生存期29个月.(3)高危组:血清B2一MG4.0ms/L,PCLI>1%,预期中位生存期期望值12个月.3.4细胞遗传学MM患者存在大量染色体的异常.常见的染色体结构上的异常如13单体和13q缺失,

16、t14q32等强烈提示预后不利.染色体数量上的异常包括低倍体与假二倍体.高二倍体MM患者染色体出现结构异常的数目(平均为5.1)要明显低于低倍体组(平均为9.1),FISH检测结果也表明高倍体组细胞发生14q32的几率(不足4|D%)远低于而非高倍体(接近84%)组,这部分患者相对高倍体组预后更差.3.5细胞因子活性近年来,对IL一6在骨髓瘤细胞生长的作用及预后影响表明,IL一6对于MM细胞的增殖和生存具有重要作用,与PCLI呈正相关.一些研究报告IL一6或其slL一6R水平增高预示预后较差,有学者认为IL一6可替代复杂的PCLI作为判断MM预后的独立因素.IL一1B可能通过间接诱导IL一6的

17、表达使MGUS向MM的转化,因此其增高亦可能为一不利预后.而IL一2可以反应LAK细胞抗MM细胞的能力,其水平升高则预示预后较好.3.6其他C一反应蛋白(CGP)与IL一6具有直接相关性,CRP反应IL一6活性,高CRP水平同短生存期有关.我们最近对120余例患者的多因素预后分析也显示CGP>8.0ms/L是MM的一个独立不良预后因素.白蛋白水平同疾病进展有关,因此也是一个重要的预后因素.综合多数研究的多因素分析显示在上述各种预后因素中,B:一MG水平,CRP,白蛋白,PCLI以及13号染色体异常是MM患者主要预后的因素.4MM的发病机制研究进展由于骨髓瘤细胞通常表达CD138,

18、CD38和其他一些长寿命浆细胞的表面标志,而且具有Ig(免疫球蛋白)重排,所以目前多数学者认为MM恶性克隆起源于滤泡中心后B细胞.在这些B细胞发育过程中,由于遗传学上的某些改变,以及与环境的异常作用,最终导致恶性改佞小檬一原发Ig易位继发Ig易位(.一MYc及其它)13q14缺失或13单体活化NRAS.KRAS,FGFR3突变TP53突变注:已证实未证实线条覆盖范围代表各种异常的芨生阶段图1多发性骨髓瘤分子发病机制模式图假设核型不稳是MM发病的始动事件,在浆细胞发育的生发中心阶段,类别转换或高频突变过程的错误导致原发Ig易位,使某个癌基因异常表达,浆细胞永生化.继发易位使疾病进展.但有相当一部分肿瘤不具备Ig易位,其发病机制可能是由于DNA修饰过程影响了某些非Ig定位区域,导致癌基因激活或抑癌基因失活,最终发生疾病表型.RAS或FGFR3的活化突变与MGUS向MM进展有关.这一进展过程中的某一分子事件可以通过加强瘤细胞生长,破骨细胞生成和血管新生等途径介导溶骨性损害.p53突变和导致cMYC异常的继发易位可能与MM向髓外进展有关.参考文献1邱录贵,麦玉洁.多发性骨髓瘤M/郝玉书.白细胞疾病基础理论与临床.上海:上海科学技术出版社,2006:789812.2GuidoT.MultiplemyelomaandotherplasmacelldisordersM/