100315力扑素科室会－－白色%

1、注射用紫杉醇脂质体注射用紫杉醇脂质体力扑素力扑素Paclitaxel Liposome for Injection 脂质体简介 力扑素简介 力扑素与传统紫杉醇比较 力扑素与多西他赛比较 力扑素推荐用药方案 力扑素使用方法及注意事项 总结脂质体简介脂质体简介脂质体简介定义脂质体简介定义1965年，英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体，1971年英国Gregoriadis等将脂质体用作药物载体。脂质体：由磷脂为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。脂质体简介构成脂质体简介构成脂质体以磷脂和胆固醇为膜材，由磷脂与胆固醇相互间隔定向排列所组成。磷脂

2、为两性物质，即亲水又亲脂。含有亲水的磷酸基和季铵盐基，疏水的烃基。脂质体简介特点脂质体简介特点脂质体作为药物载体具有如下特点： 1、组织相容性与细胞亲和性。 2、降低药物毒性。 3、可形成缓释效果。 4、提高药物稳定性。 5、对肝、肺等器官及淋巴系统有靶向性。陆彬 .药物新剂型与新技术第2版 人民卫生出版社 : 120186 . 脂质体简介脂质体简介药代及体内分布药代及体内分布脂质体进入体内后迅速被单核巨噬细胞系统识别并吞噬，后主要分布在网状内皮系统发达的器官，如肝、肺、脾、淋巴结等，在心、肾的分布极少。脂质体被肝枯否细胞（Kupffer cell）吞噬后磷脂膜溶解，脂质体内所含药物成分会缓慢

3、释放回血液，使药物达到缓释效果。序号品名商品名备注1注射用紫杉醇脂质体力扑素中国国产2两性霉素B脂质体中国国产3盐酸多柔比星脂质体注射液楷莱中国进口4盐酸阿霉素脂质体注射液Doxil美国Sequus pharmaceuticals5两性霉素B胶质分散体Amphotec美国Sequus pharmaceuticals6两性霉素B脂质体剂型AmBisome美国pharmaceuticals7复合两性霉素脂质体注射剂Abelcet美国The liposome company8注射用脂质体两性霉素B安浮特克美国Ben Venue Labortories Inc.9柔红霉素脂质体DaunoXome美国1

4、0阿糖胞苷脂质体注射液Depocyt美国11阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液Myocet爱尔兰Elan脂质体简介国内外已上市脂质体药物脂质体简介国内外已上市脂质体药物力扑素简介力扑素简介力扑素力扑素注射用紫杉醇脂质体注射用紫杉醇脂质体2003年04月23日被SFDA批准上市。是世界上唯一一个被药政部门批准上市的紫杉醇脂质体。中国第一个被批准上市的脂质体药物。相关发明专利已经获得国家知识产权局授权。力扑素力扑素制剂质量制剂质量指 标 国家药典要求力扑素粒 径 0.025m90%小于500nm99%小于1000nm药物包裹率 大于等于80%大于等于90%药物渗漏率 0.5小时内小于40%0.5小时内小于

5、5%力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较一、力扑素不含聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和无水乙醇。 由于紫杉醇不溶于水，传统紫杉醇注射液使用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混和溶媒（50/50 V/V）作为助溶剂，而这种混和溶媒具有以下缺点：1、聚氧乙烯蓖麻油进入人体可以促使组织胺释放，使人体产生过敏反应：毛细血管扩张、局部水肿、气管收缩、呼吸困难、降压、心率加快。有些甚至可以产生致命的过敏反应。即使给予激素预处理，接受传统紫杉醇治疗的患者中仍有1.53出现严重过敏反应，而出现中等程度过敏反应几乎见于50的患者。2、聚氧乙烯蓖麻油可以引起神

6、经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性。3、聚氧乙烯蓖麻油可以产生肝脏毒性，导致ALT、AST升高。4、聚氧乙烯蓖麻油在血液中可以形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响紫杉醇从血液向组织间的扩散，从而影响抗肿瘤效果。5、混和溶媒可溶解PVC输液器中的塑化剂二乙基己基邻苯二甲酸酯（DEHP），使其随输液进入人体带来严重的毒性反应。管忠震等 . 癌症 , 2004 , 23 ( 11 ) : 14311436 .张晓静 张频 . 癌症进展杂志 , 2007年1月第5卷第1期 : 6672 .ten Tije AJ , Verweij J , Loos WJ , Clin Pharmaco

7、kinet , 2003 , 42 ( 7 ) : 665 .二、力扑素预处理更方便，激素量小于传统紫杉醇注射液。 传统紫杉醇注射液为预防过敏反应在给药前12小时和6小时分别给地塞米松各20mg。而力扑素仅在给药前30分钟给地塞米松510mg，远远小于传统紫杉醇注射液，而且更加方便，可以门诊给药。大量给予激素会产生如下副作用：血糖升高、高血压、精神异常、癫痫、眼压升高、角膜溃疡、诱发或加重感染、诱发消化道溃疡、骨质疏松、儿童生长发育迟缓、肌无力等。贾振祥等 .中国临床医药研究杂志 , 2007年总第164期 : 5960 . 力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较三、力扑素明显减小过敏反

8、应及肌肉疼痛发生率。陈强等 . 中华肿瘤杂志 , 2003 , 25 ( 2 ) : 190192 . 力扑素的肌肉疼痛发生率减少是因为肌肉组织毛细血管管壁致密，脂质体难以通过毛细血管进入肌肉组织。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较四、力扑素血液毒性及肝脏毒性明显小于传统紫杉醇注射液。力扑素的肝脏保护作用与以下两点因素有关：1、力扑素不含对肝脏有毒性的聚氧乙烯蓖麻油。2、力扑素所含的卵磷脂成分对受损的肝细胞膜有修复作用。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较陈强等 . 中华肿瘤杂志 , 2003 , 25 ( 2 ) : 190192 .五、力扑素心脏毒性小于传统紫杉醇注射液。

9、力扑素申报资料22 : 药代动力学及组织分布试验资料及文献资料 .力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较六、力扑素明显提高机体对紫杉醇的耐受性。 急性毒性试验显示：力扑素（注射用紫杉醇脂质体）小鼠静脉给药的LD50比传统紫杉醇注射液增加一倍，表明其耐受性明显提高，为临床用药加大剂量、提高疗效提供了空间。力扑素申报资料14 : 急性毒性资料及文献资料 .力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较七、力扑素具有肿瘤组织靶向性。1、肿瘤新生血管因其发育缺陷导致通透性增高，力扑素更容易从血管渗漏到肿瘤组织 。2、力扑素磷脂膜分解与磷酸酯酶含量呈正比关系，肿瘤组织磷酸酯酶水平明显高于正常组织，所

10、以力扑素在肿瘤组织更容易释放药物。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较CANCER RESEARCH 53 , 37653770 , August 15 , 1993 .朱盛山等 .药物新剂型北京 : 化学工业出版社 , 2003年8月第一版 , 426427 .七、力扑素具有肿瘤组织靶向性。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较杨小平等 , 注射用紫杉醇脂质体肿瘤与淋巴靶向性研究报告 .八、力扑素具有淋巴靶向性。由于力扑素的脂质体结构特性，力扑素给药后易被单核巨噬细胞系统识别并吞噬，集中于网状内皮系统发达的器官，淋巴结正是其中之一。力扑素相对传统紫杉醇注射液在淋巴结分布的浓度更

11、高，具有更强的抗淋巴转移作用。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较杨小平等 , 注射用紫杉醇脂质体肿瘤与淋巴靶向性研究报告 .九、力扑素药代参数优于传统紫杉醇呈现缓释特征。PK参数力扑素组紫杉醇注射液组p值T1/2 （hr）30.53 7.3413.72 3.24 0.01V （L /m2）526.78 112.09162.87 49.05 0.01钱隽 , 李进 . 力扑素在肿瘤患者的临床药代动力学研究报告 , 复旦大学附属肿瘤医院I期临床实验室 .力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较十、力扑素组织分布呈现明显的器官靶向性。力扑素申报资料22 : 药代动力学及组织分布试验资料

12、及文献资料 .力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较十一、力扑素具有明显的肺部浓集特征。由于力扑素的脂质体结构特性，力扑素易被单核巨噬细胞吞噬，肺部网状内皮系统发达，力扑素比传统紫杉醇注射液更多的浓集于此，从而对肺部肿瘤有更好的疗效。力扑素与传统紫杉醇比较力扑素与传统紫杉醇比较力扑素申报资料22 : 药代动力学及组织分布试验资料及文献资料 .力扑素与多西他赛比较力扑素与多西他赛比较力扑素与多西他赛比较力扑素与多西他赛比较多西他赛为解决溶解度的问题采用了吐温80（聚山梨醇酯80）作为增溶剂，但吐温80具有以下缺点：1、刺激人体释放组织胺，从而产生过敏反应。2、破坏红细胞，产生血管内溶血。3

13、、降低血压、降低心肌收缩力、造成心肌缺血。4、对肝、肺、肾、皮肤、胃肠道均有影响。力扑素与多西他赛比较力扑素与多西他赛比较多西他赛容易引起体液潴留，造成胸水、腹水、肢体水肿，甚至引起死亡。力扑素没有此类副作用。为了预防体液潴留，给多西他赛时需要连续3天服地塞米松，每日2次，每次8mg，激素用量远远大于力扑素。力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 晚期卵巢癌或术后有残存肿瘤的初治方案晚期卵巢癌或术后有残存肿瘤的初治方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d6卡铂AUC57.5IVDay1q21d6药物剂量途径时间程序力扑素135mg

14、/m2IV24hDay1q21d6顺铂100mg/m2IPDay2q21d6力扑素60mg/m2IPDay8q21d6PC方案IPTC方案NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyOvarian Cancer V.2.2009力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 铂类敏感性复发晚期卵巢癌二线治疗方案铂类敏感性复发晚期卵巢癌二线治疗方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q28d卡铂AUC56IVDay2q28dPC方案NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyOvarian C

15、ancer V.2.2009力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 不可切除的局部晚期不可切除的局部晚期NSCLC化放疗方案化放疗方案药物剂量途径时间程序力扑素4550mg/m2IV1h1次/周q7d7卡铂AUC2IV30min1次/周q7d7同期胸部放疗63Gy/7周/分34次同步化放疗方案序贯化放疗方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3h1次/3周q21d2卡铂AUC6IV1次/3周q21d2序贯胸部放疗63Gy，自d42开始。NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyNon-Small Cell Lung Cancer V.1.

16、2010力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 晚期（晚期（B/）NSCLC化疗方案化疗方案 药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d4顺铂75mg/m2IVDay2q21d4药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d4卡铂AUC6IVDay1q21d4PD方案PC方案NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyNon-Small Cell Lung Cancer V.1.2010力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 乳腺癌辅助化疗方案乳腺癌辅助化疗方案药物剂量途径时间程序阿霉素60mg/m2IVDa

17、y1q21d4环磷酰胺600mg/m2IVDay1q21d4以上药物给药4个周期后给：力扑素175mg/m2IV 3hDay1q21d4或力扑素80mg/m2IV 1hDay1q7d12药物剂量途径时间程序阿霉素60mg/m2IVDay1q14d4环磷酰胺600mg/m2IVDay1q14d4以上药物给药4个周期后给：力扑素175mg/m2IV 3hDay1q14d4所有周期均用GCSF支持ACT方案密集AC密集T方案NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyBreast Cancer V.1.2010力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 转移性

18、乳腺癌化疗方案转移性乳腺癌化疗方案药物剂量途径时间程序阿霉素50mg/m2IVDay1q21d或表阿霉素75mg/m2IVDay1q21d力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d治疗至肿瘤进展或不可耐受的毒性中止AT方案GT方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d吉西他滨10001250mg/m2IVDay1、8（第一天在力扑素之后）q21d治疗至肿瘤进展或不可耐受的毒性中止NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyBreast Cancer V.1.2010力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 晚期胃癌晚期胃

19、癌药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q28d顺铂15mg/m2IVDay15q28d氟尿嘧啶600mg/m2IV24hDay15q28dPCF方案Kim YH , et al . Cancer , 1999 , 85 ( 2 ) : 295301 .药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q2128d或力扑素6080mg/m2IV1hDay1、8、15q2128d卡培他滨1000mg/m2P.O. BidDay114q2128dXP方案药物剂量途径时间程序力扑素60mg/m2IV1hDay1、8、15q28dS140mg/m2P.O. BidDay11

20、4q28d紫杉醇联合S1方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d顺铂75mg/m2IVDay2q21dPD方案力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 转移性子宫颈癌转移性子宫颈癌NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyCervical Cancer V.1.2010力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 食管癌食管癌药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d顺铂40mg/m2IVDay2、3q21dTP方案TCF方案药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q28d顺铂15mg/

21、m2IVDay15q28d氟尿嘧啶600mg/m2IV24hDay15q28d孙燕等 , 临床肿瘤内科手册 , 第5版 , 474 .Ilson DH , et al . J Clin Oncol , 1998 , 16 ( 5 ) : 18261834 .力扑素推荐用药方案力扑素推荐用药方案 晚期头颈鳞癌晚期头颈鳞癌药物剂量途径时间程序力扑素175mg/m2IV3hDay1q21d顺铂75mg/m2IVDay1q21dPD方案NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHead and Neck Cancers V.1.2009力扑素使用方法及注

22、意事项力扑素使用方法及注意事项力扑素用法用量力扑素用法用量常用剂量为135175mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖葡萄糖溶液，置专用振荡器上振摇1015分钟分钟，待完全溶解后，注入250500ml 5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。在使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松510mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。本品振荡完毕取下药瓶观察，正常状态应为均匀的乳白色液体，无分层、无杂色异物、无不溶性的药物颗粒 。力扑素用法用量力扑素用法用量注意：本品只能溶于5葡萄糖葡萄糖溶液，不可用生理盐水等其他液体复溶。力扑素脂质体各微粒间通过电荷排斥作用在液体中达到一种平衡状态，如果加入生理盐水等离子型溶液，会破坏力扑素各微粒间的电荷平衡，使脂质体发生聚集，形成肉眼可见的絮状物。如果患者有糖尿病