免疫细胞治疗现状

1、免疫细胞治疗现状一、免疫细胞治疗概念和分类细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括？ES神经 干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细 胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植 来替代、修复患者损失的细胞，恢复细胞组织功能，从而治疗疾病。？免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩 增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液 及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、 毒副 作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗

2、和放疗后最 具有前景的研究方向之一。免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK CIK、DG NK和特异性TCR CAR （非 特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解月中瘤症状， 特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统 对月中瘤的免疫激活）。目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合 作从事CAR< TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛 使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK, DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药 业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验

3、阶段。二、传统非特异性细胞治疗CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外 用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀月中瘤和NKffl月fi非MHC制性杀瘤的特点。目 前CIKffi胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的消除及调节患者免疫能力。CIK细胞具有提高机体免疫功能，清除月中瘤微小残余病灶，防止复发的作用， 主要通过以下3种途径发挥抗月中瘤作用。（1）直接杀伤月中瘤细胞：CIK细胞表面含有与靶细胞（月中瘤细胞）表面分子结 合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解

4、月中瘤细胞。（2）释放细胞因子抑制或杀伤月中瘤细胞：CIK细胞可分泌IL-2、IFN-丫、TNF- a等多种细胞因子，对月中瘤细胞发挥直接抑制作用，也可以通过调节免疫系统间接 杀伤月中瘤细胞。(3)诱导月中瘤细胞凋亡和坏死：CIK细胞能够表达FasL (II型跨膜糖蛋白)通 过与月中瘤细胞膜表达的Fas (I型跨膜糖蛋白)结合，从而诱导月中瘤细胞凋亡，发挥 持久的抗月中瘤作用。CIK细胞杀伤肿瘤的作用机制I 安,&N*叼W1幅立堂就.fm,聊遍fCIK细胞治疗的优点包括：(1)细胞来源丰富：人体外周血、脾脏、淋巴结及月中瘤间质浸润的淋巴细胞， 经严格的分离、筛选、诱导培养均可成为具有免

5、疫活性的CIK抗月中瘤细胞。因此适 应于手术前、手术后及放疗和化疗等各期月中瘤患者的治疗。(2)细胞增殖能力强，保证充足数量的月中瘤杀伤细胞：经过7-10天的培养后 增殖曲线达到顶峰，CD3+CD56+胞的绝对数量和百分比都大幅提升，月中瘤杀伤能 力强。(3) CIK具有广谱的月中瘤杀伤作用：杀伤月中瘤细胞时不需要T细胞发挥作用的 MHC艮制性,对于多种月中瘤细胞系都具有较强的杀伤活性。(4) CIK细胞对正常淋巴细胞和组织细胞无杀伤作用。CIK细胞是有选择性的直接或间接杀伤月中瘤细胞，但不会杀伤正常组织细胞，因此对人体没有毒副作用。(5) CIK细胞可以调整人体免疫状态：CIK细胞治疗可以提

6、高患者外周血中的 CD3 CD4 CD4/CD8量，增加淋巴细胞因子分泌并增强淋巴细胞免疫功能，可提 高人体免疫功能。国内外使用的传统细胞治疗优缺点ILAKJ技糕点M务林&由要九七L-2良超善槛七事尿液晶用需初，巳敦沙目耨电& QM. *唱春盘寺朱卢邑霸M£戕碗沿布.DO时卧耳沟付商牛片*含信火鼻较本广信科T，工己左喜与嘛匕陶邕瞰好牙启国方亨钟悔小主 CK戌由于鼻第十？由九德肥"1卜反乱5LM"电科匕CK葡£中金£&L总物广霍中七询巴甫。女JfelCIO |1W底献鱼栋L21fc月丸杀翻做更"早再科廿|看以及府

7、%广即WMMWlfe才DCXma&渚声 ,赫缢电集，母会DC与CKKM#的轮k柴的效杲广香和南*自推去俏加里豺(hKi对m*M急肝始附灶虬骁、昌确2肝她也回则t仁地工独丁一 Uh出，事U 戏肿羸鼻溶网巳如更i IL)H4K.TAH张巳业电吕方和fit杭麻忖箱i的词就市A鳍黜间Ht 麻甫影± $白/杉品电&专£身tHCTl主寺亘W于乙牝fiff,一酬郴f话已细电i CTL1制牲；敷果辆在房根据一项2013年底对北京、上海、江苏、广东等12省市的150家开展免疫细 胞治疗服务的医院的调查报告来看，CIK法开展率为100%其次是DC-CIK与DC&, 全年

8、总计治疗患者54094例；其中，开展CIK与DC-CIK法的医院有很大一部分选 择了与企业合作。同时，该调查报告还显示CIK、DC DC-CIK这三种治疗方式进入 医保的比例较大，有近一半的医院将其纳入医保体系；而每种治疗方式费用则参差 不齐，从几千到几万一个疗程均有，平均价格在2万元每疗程。S 47；北调麦原晚井晨春叶肥在电话界才*所占比例W 4rm 泗it) 2#*OK DCCDCIKMicn.rtT鼻地国婢：2013受调查区茂扁制 WBft*疗方法比例合一康免疫细胞治疗技术：合一康的免疫细胞治疗技术主要包括了 ECIK细胞治疗技术、D-CIK细胞治疗技 术、DC-CTIB胞治疗技术等。这

9、些免疫细胞技术开始临床使用，疗效更胜第一代， 为医院提供的第一代技术中成熟的D-CIK、ECIK技术均申报了专利，该技术已应用 到临床，至今未发现任何严重不良反应。广州医科大学附属肿瘤医院400多例非小 细胞肺癌病人接受D-CIK细胞联合化疗治疗后，3年生存率达到单纯化疗的1年生 存率水平。公司研发的第二代免疫细胞技术：抗原多肽偶联免疫佐剂脉冲负载DCAg-D-CTL 技术、月中瘤组织裂解物脉冲负载DC白DiKaT技术、月中瘤细胞自嗜小体负载DC的 D-D-CT做术，均已开始在临床上应用，治疗效果明显优于第一代。2014年10月31日应收账款前五大客户依次为广州医学院附属肿瘤医院、中 国人民解

10、放军第四五八医院、广州医科大学附属第五医院、南华大学附属第二医院、 荆州市中心医院，金额合计为 18,849，元，占应收账款总额的。三、特异性细胞治疗相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要有 TCR与CAR-T细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术，即通过基因工 程技术将月中瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别月中瘤 细胞能力。各种细胞治疗特点比较1、TCR疗法TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基 因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR回输到患者体内从而杀死月中瘤细胞 的治疗方法。TCR1 T细

11、胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD裒合物，通过识别 并结合MHC!递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR勺作用机 制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TC网而有效识别月中 瘤细胞，引导T细胞杀死月中瘤细胞。TCR细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种月中瘤， 缺点是会攻击带有与月中瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCRW体内MH%异性 结合难度大，导致实际月中瘤特异性结合能力不强，在临床应用中还需要进一步改进。2、CAR-T台疗CAR-T即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用 到临床上的新型细胞疗法。和

12、普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人 自身的免疫细胞来消除癌细胞，但是具有更高的月中瘤免疫特异性，能对月中瘤细胞产 生长期的特异性免疫作用。CA叱术自1989年起，经过三代演进：第一代只有TM胞刺激因子，没有共刺 激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是 基于一系列临床试验，对CAR：有效性有显着提高。第一代CA曲识别月中瘤表面抗原的单链抗体和免疫受体酪氨酸活化基序组成。早 期的实验证明了 CAR-T勺可行性,然而第一代CA刘能引起短暂的T细胞增殖和较低的 细胞因子分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗月中瘤效应。依照T 细胞活化的双信号学

13、说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号；第二代、第三代CAR 引入了共刺激分子信号序列，旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促 进细胞因子的释放。CAR-TM胞治疗是当前靶向性最高、疗效最好的细胞免疫疗法。经过三代技术 演变之后，CAR-TB经变得更加灵敏、免疫持续性更久，对淋巴瘤等血液月中瘤具有 奇效。诺华、Juno、Kite是CAR-T领域三巨头，有多个治疗方法已被FDA授予“突 破性疗法”资格。在CAR-TK术基础上，更多更前沿的细胞治疗技术衍生而出，有 望早日实现细胞治疗在实体瘤上的突破。诺华：CAR-T免疫疗法领域处于领先地位目前，在CAR-晚疫疗法领域，诺华（Novarti

14、s）处于领先地位，其临床试验 中有用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。早在2014年7月，FDA已 授予诺华CAR-九疫疗法CTL01突破性疗法认定，公司在美国血液学会年（ASH2014 上公布的数据显示，CTL019&疗儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL的缓解 率高达92%（n=36/39）。截至目前，诺华凭借出色的研发能力，已经赢得5个FD屡破 性疗法认定，在业界首屈一指。Kite:正扩张壮大的TCR-T和CAR-T领先企业Kite主要从事月中瘤免疫治疗产品的设计与开发，以消灭月中瘤和免疫系统疾病为 目标，公司与美国国家癌症研究所（NCD、美国国立卫生研究院（NI

15、H）建立了广泛 的合作关系，公司是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司。公 司201种6月在纳斯达克上市，融资 亿美元，公司当前市值约27亿美元，上市至今 上涨逾300%公司在研产品包括3种CAR-和6?中TCR-产品，同时还有多个与Amgen司合作 的细胞治疗靶点处于研究中。目前CD19CARCTE-C1进展最快，分别处于临床2/3期 和1期。其中KTE-C1的实验结果显示92%B3胞恶性月中瘤患者产生应答，70%、性淋巴 细胞白血病患者产生应答。如果进展顺利，该产品有望成为治疗DL-BCL勺三种疗法 之一，据国外机构预测，单品销售可能过10乙美元。Juno： CAR-T领

16、先企业，开拓双特异性和装甲CA叱术Juno在研产品覆盖CAR-和TCRT包括针对CD19 WT1 CD22和L1-CAM的TCR 或CAR其中用于复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗的在研产品 JCAR01衽2014年了 FDA的突破性疗法认定。公司公布了 JCAR017 JCAR015 JCAR014s多个临床试验中获得的激动人心的数据。其中一例，病患无需化疗就可 以治愈癌症，最快37天,癌症缓解率高达85%-100%2015年4月最新数据显示，JCAR01m一项小型儿科急性淋巴细胞白血病（ALLO 临床研究中取得了 91%勺完全缓解率，大大振奋了研究人员、患者及投资者的信心。 公司

17、已迅速成长为免疫月中瘤学领域的领导者。产St烟JCARD17夏£啤总L科.列/巴皿迪右上工 All）I篇砧或支£研,方郎*（呷11丹用JCARD15良九/曲白飞工桑已铤包今苴骗ALLil««Jt之今喋解辛裔在的乂 1 n=24Wh%妇州*解年淑88收（11=21/211. 中以刍生存刈0SI为85个H某切雌W日*电力*才夫抽巳W hHb1等谓枭't年斗争拿事10C% 1南2川圭片4名消才后一身多砧专常MCRD14罪重令班巴国（ML）恚音搂制率为歌MCHIM总&“已用帜白血* iCLLiI格催乐君本想所中IK% N必更摊洽惠性邦巴修胞自白病

18、4 ALLII卡若乩恚专£金嚷辞辛弗10盛1 EVHL £金奇干琬导串为BRi公司一直致力于改善CAR-T技术，目前公司正推出两种下一代CAR技术，以在 月中瘤细胞上或月中瘤微环境内抑制或增强T细胞激活信号一一双特异性CA叱术和“装甲” CAR技术四、涉足肿瘤免疫治疗的公司月中瘤免疫疗法被美国科学杂志列为当年重大科技进展之一，月中瘤免疫疗 法的概念方兴未艾。据不完全统计，全国有两百多家生物公司正在涉足月中瘤生物 免疫细胞治疗技术，呈现出规模小、数量多、研发水平弱、行业集中度低等特点。含行业内上市公司涉足月中瘤免疫治疗业务的有：安科生物、开能环保、冠昊 生物、双鹭药业、北陆药业、海欣股份、香雪制药、姚记扑克、康贝恩、中珠控 股。非上市公司有上海柯来逊生物技术有限公司、深圳市益世康宁生物科技有限 公司、深圳市博泰生物科技有限公司等。五、细胞治疗行业现状全球细胞治疗市场发展迅猛，势不可挡；但同时也很混乱。在中国，绝大部分 三甲级医院已经开始细胞治疗，其余的也在准备，也有不少不够三甲级资格的医院 也在开始筹划。目前我国因免疫细胞治疗技术的管理规范未出台，细胞实验室的建 设标准、实验室安全管理、操作规范均无专项法规要求，仅国家食品药品监督管理 总局下发过体细胞治疗相关的标准，因此国内免疫细胞治疗技术开展的规范程度参 差不齐。目前免疫细胞治疗