喹诺酮类抗菌药物地分类

1、喋诺酮类抗菌药物的分类、药效和临床应用1唯诺酮类抗菌药物的临床分类1 . 1第一代唯诺酮类1. 1. 1第一代唯诺酮类的抗菌特点：第一代唯诺酮类药物奈噬酸、叱咯酸等，因其 抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的局部菌株具有抗菌作 用，且作用弱，对敏感菌株的MIC90也多在4mgL-1以上；对绿脓杆菌、不动杆菌属、 葡萄球菌属等均无抗菌作用。1.1.2第一代唯诺酮类的常见品种与临床应用： 第一代唯诺酮类常见品种有奈呢酸、 嗯唾酸与叱咯酸等，主要用于敏感细菌所致的尿路感染。目前此类药物已被抗菌作用 强、毒性低的其他抗菌药物所替代。1 . 2第二代唯诺酮类1.1.1 第二代唯诺酮类

2、的抗菌特点：第二代唯诺酮类较第一代唯诺酮类抗菌活性强， 对革兰阴性杆菌作用包括了局部绿脓杆菌， 可达到有效尿药浓度，临床应用不良反响 明显较第一代唯诺酮类少见。1.1.2 第二代唯诺酮类的常见品种与临床应用： 第二代唯诺酮类有新嗯酸、嚷唾酸、 嗯曝唾酸、叱唾酸、叱哌酸等。临床上主要用于肾盂肾炎、尿路感染与肠道感染的治 疗。1.1.3 3 典型药物实例:口比哌酸口比卜酸， Pipemidic Acid,Dolcol,Pipram,PPA 抗 菌谱较广，对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的 抗菌作用，对绿脓杆菌、变形杆菌的抗菌作用比对奈呢酸、头抱氨苇与竣苇西林强； 作用

3、机制是抑制细胞DNA的复制和转录。叱哌酸一般采用口服给药，口服后局部吸 收，成人单次口服和后，血药峰浓度为-1和-1,半衰期为；本品吸收后可分布于肾、肝 等组织，胆汁中药物浓度高于血浆浓度； 本品主要经肾排泄，给药后24h58 %68% 的药物从尿液中排出，局部自粪便排出。叱哌酸在临床主要用于尿路感染和肠道感染的治疗，本品与庆大霉素、卡那霉素、多加鬲素、青霉素等抗生素联用有协同作用， 对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌的作用增强。1 . 3第三代唯诺酮类第三代唯诺酮类是20世纪70年代后期以后开发上市的药物，为一系列新型氟 取代的4-氟唾诺酮类结构类似物。第三代唯诺酮类药物的分子中均有氟原子，因此

4、 称为氟唾诺酮类。在化学结构上，根本母环的3位有一个竣基，6位通常由氟取代，多数7位有一个哌嗪环。1.1. 3. 1第三代唯诺酮类的抗菌特点：第三代唯诺酮类药物抗菌谱较第一，第二代药 物有很大拓宽，抗菌作用显著增强，对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆 菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸檬酸杆菌属和沙雷菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌作 用，MIC90为0.032mgL-1。流感杆菌也对此类药物高度敏感，MIC90多低于-1。对不 动杆菌属和绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌作用较对肠杆菌科细菌为差，但仍优于叱哌 酸，MIC90多在0.5mg8mgL-1 之间。氟唾诺酮类对革兰阳性球菌亦有抗菌作用， 但其抗

5、菌活性明显较对肠杆菌科细菌为差。 在几种氟唾诺酮类药物中仍以左旋氧氟沙 星抗菌活性相对较强，环丙沙星和氧氟沙星相似或稍弱，其他几种氟唾诺酮类药物均 弱于上述3个品种。本类药物对某些厌氧菌、支原体也有效，且不易产生耐药性， 口服吸收完全，不良反映轻微。1.3. 2第三代唯诺酮类常见药物：诺氟沙星、培氟沙星Pefloxacin ,甲氟哌酸、 依诺沙星Enoxacin,氟噬酸、氧氟沙星ofloxacin ,氟嗪酸、环内沙星Ciprofloxacin ,环内氟哌酸、洛美沙星Lomefloxacin、氟罗沙星Fleroxacin , 多氟哌酸、司帕沙星Sparfloxacin ,世保扶、左氧氟沙星Lev

6、ofloxacin、 那氟沙星Nadifloxacin、妥舒沙星Tosufloxacin ,多氟噬酸、产氟沙星Rufloxacin、氨氟沙星Amifloxacin等。1.4. 3第三代唯诺酮类体内过程的特点：由于该类药物结构中含氟原子，使其对细 胞、组织的穿透力增强。因此大多数品种口服吸收良好，生物利用度高，血药浓度相 对较高，血半衰期多在37h;血浆蛋白结合率低，大多为14%30%;体内分布 广泛，组织体液药物浓度常等于或高于血药浓度，在该处可达到有效治疗水平。1.5. 4第三代唯诺酮类药动学：比拟诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、 左旋氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星8种氟唾诺

7、酮类的体内过程，在单剂量口服相仿剂量400mg ,左旋氧氟沙星为200mg ,环丙沙星500mg时，血药 峰浓度以氟罗沙星为最高，诺氟沙星最低；去除半衰期氟罗沙星最长，相对最短者为 诺氟沙星和环丙沙星。口服后的生物利用度除诺氟沙星吸收最差、环丙沙星吸收不完 全外，其余药物吸收均达到给药量的 80%100%。氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美 沙星、氟罗沙星和依诺沙星主要自肾排出，而环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星和依诺 沙星如此局部在体内生物转化，局部自粪便排出；胆汁药物浓度均较高，体内分布均 广泛。氧氟沙星、左旋氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星和依诺沙星口服一 般治疗剂量后，大多在组织和体液中可

8、达到杀菌浓度； 环内沙星静滴给药或口服较高 治疗剂量亦可在组织体液中达到有效浓度；诺氟沙星因口服吸收差，在大多数组织和体液中难以达到杀菌浓度。在几种氟唾语瓯灭药物中以培氟沙星、氟罗沙星和环丙沙星的口服制剂所致不良反响较多见，主要为消化道反响，其次为神经系统反响。1.6. 5第三代唯诺酮类的临床应用：1泌尿生殖系统感染：包括单纯性尿路感 染、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿路炎或宫颈炎包括产酶株所致者。2胃肠道感染：包括细菌性痢疾、中性粒细胞减少症并发肠炎。3耐药菌株所致伤寒和其他沙门菌属感染。4呼吸系统感染：革兰阴性杆菌肺炎或气管感染。5骨骼系统感染：革兰阴性杆菌骨骼炎或关节感染。6革

9、兰阴性杆菌所致皮肤软组织感染：包括五官科和外科伤口感染。在唯诺酮类药物目前应用品种中，应根据病种、病情加以选用。口服吸收差的诺氟 沙星仅适用于单纯性下尿路感染与肠道感染，而不宜用于下呼吸道、上尿路、腹腔、 胆管等感染；环丙沙星口服吸收亦较差，但其抗菌活性高，因此可用于尿路感染以外 的其它感染，但治疗下呼吸道等感染时剂量宜略大。氟唾诺酮类药物用于治疗重症感 染如败血症、腹膜炎、重症肺炎等时，均以静脉给药为宜，病情根本控制后可改为口 服给药。1. 4第四代唯诺酮类1. 4. 1第四代唯诺酮类的抗菌特点：与前三代唯诺酮类相比，第四代唯诺酮类药的 主要特征是对厌氧菌的作用上，作用靶点有所不同。增加了对

10、革兰阳性菌耐药菌的抗 菌能力，降低了耐药菌株的突变，进一步扩大了抗菌谱，增加了作用强度，延长了半 衰期。1 .4 .2第四代唯诺酮类常见品种：加替沙星Gatifloxacin、曲伐沙星Trovafloxacin、 莫西沙星Moxifloxacin、克林沙星Clinafloxacin、西他沙星Sitafloxacin。 临床上用于敏感菌引起的各种感染症。20世纪90年代上市的新唾诺酮类抗菌药药物名称 英文名 开发单位 首先上市国年份洛美沙星lomefloxacin日本北陆制药 阿根廷 1990妥舒沙星tosufloxacin日本富山化学日本1990产氟沙星rufloxacin Mediolanu

11、m意大利1992司帕沙星sparfloxacin日本杏林制药瑞典1992那地沙星 nadifloxacin 大日本制药 日本 1993左氧氟沙星levofloxacin日本第一制药日本 1994格帕沙星grepafloxacin大冢制药德国 1997曲伐沙星trovafloxacin pfizer公司美国1997莫西沙星moxifloxacin德国拜耳公司德国 1999加替沙星 gatifloxacin 日本杏林公司 美国1999吉米沙星gemifloxacin美国史克必成公司美国1999近几年上市的新唯诺酮类药物的药代动力学参数药物名称给药剂量mg/次Tax(h) T 1/2(h)代谢途径排

12、泄途径格帕沙星 20040023 15 肝脏胆汁曲伐沙星 100300 1012 ffl! 胆汁莫西沙星 40024 12肝脏肾脏胆汁加替沙星 4001,98 8.41肝脏 肾脏吉米沙星 200300肝脏一一2氟唾诺酮类药物的作用机制细菌DNA拓扑异构酶分两大类：第1类有拓扑异构酶I、m,主要参与 DNA的 松解；第2类包括，其中拓扑异构酶II又称 DNA促旋酶，参与DNA超螺旋的形成， 拓扑异构酶IV如此参与细菌子代染色体分配到子代细菌中。氟唾诺酮类的主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV,革兰氏阴性菌以DNA促旋酶为第1靶位，而在革兰氏阳性菌中主要作用靶位是拓扑异构酶IV。人体细胞缺乏

13、这些靶体酶，因此唾诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶催化DNA负超螺旋和连锁的别离，复 制姐妹染色体，对DNA的复制和转录与复制的染色体的别离很重要。在复制循环的 末尾，拓扑异构酶IV通过解开姐妹复制子连环体，别离染色体，而引起超螺旋 DNA 的松解。DNA促旋酶和拓扑异构酶IV都是细菌生长所必须的酶，其中任一种酶受到 抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。暂时切断 DNA双链，氟唾诺酮类 药物通过嵌入断裂DNA链中间，形成DNA-拓扑异构酶-氟唾诺酮类三者复合物，阻 止DNA拓扑异构变化，妨碍细菌 DNA复制、转录、以达到杀菌目的。深入研究发 现，细菌DNA被切断后，末端与酶

14、第122位珞氨酸结合，该位点在空间上与第 88 位氨基酸相邻，第88位氨基酸与周边氨基酸共同构成氟唾诺酮类药物结合位点，该 区域被称为唾诺酮类耐药决定区QRDR。以下内容选读-3铜绿假单胞菌对氟唾诺酮类药物的耐药机制3. 1药物靶位与编码基因的突变3.1. 1DNA促旋酶DNA促旋酶由两对亚基 GyrA和GyrB组成，分别由gyrA和 gyrB基因编码，GyrA参与DNA的断裂与重新连接，而GyrB如此参与ATP酶水解， 提供反响的能量，其中任一亚基的基因发生突变均可引起氟唾诺酮类的耐药。Kukeishi等首先报道了 gyrA基因的突变，发现GyrA的序列有以下3种突变方式： Asp-87 -

15、Asn、Asp-87 -Tyr 与 Thr-83 - Ile。Yonezawa 等又发现了 3 种新的双点突 变现象，即 Thr-83 一Ile 和 Asp-87 一Gly、Thr-83 一Ile 和 Asp-87 一Asn、Thr-83 一Ile 和Asp-87-His。之后Takenouchi等发现了 gyrA的7种错义方式，其中有2种新 的双点突变，即 Ala-67 一Ser 和 Asp-87 一Gly、Ala-84 一 Pro 和 Gln106 一Leu。但 Thr-83 Ile仍为最主要的突变方式，并与氟唾诺酮类的高度耐药有关。Akasaka等研究发现：在150例临床别离的耐药株中，

16、的突变占79。3%,主要为Thr-83Tle、 Ala ; Asp-87 -Asn、Gly、Thr0其中又以Thr-83Tle为多见，约74。7%。有20株在gyrA上有双点 突变，以Thr-83和Asp-87的替换最常见，其中16株gyrA双点突变仅发现在氟唾 诺酮类高度耐药的菌株中。gyrB的突变株较gyrA少见，仅发现有27株突变，分别为 Glu-468 一Tyr(1)、Ser-468 一Phe、-GiU-469 -Val(1)、Glu-470Asp(13)、Thr-437 f Met、Ala-477 一Val(7)、Glu-459 一Ang(1)、Ser-464 一Phe、Glu-46

17、6 一Asp。3.1.2 DNA拓扑异构酶IV DNA拓扑异构酶IV的两对亚单位 ParC和ParE分别由 parC和parE编码，大多数唯诺酮类药物首先以 DNA促旋酶为主要靶位，但越来越 多的研究明确某些抗菌谱广的新一代氟唾诺酮类药物对DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV有同等作用。Akasaka等发现氟唾诺酮类药物抑制 DNA拓扑异构酶IV解链活 性的IC50比抑制DNA促旋酶活性的IC50高58倍，证明DNA拓扑异构酶IV对 氟唾诺酮类药物没有DNA促旋酶敏感，可能是次要靶位。日本学者曾报道耐氟唾诺 酮突变株有parC第80位氨基酸密码子突变Ser-80 - Leu和第84位氨基酸密码子

18、 突变Glu-84 Lys。Mouneimne等对30株耐环丙沙星的铜绿假单胞菌进展研究， 发现所有菌株均有R类拓扑异构酶的突变，其中28株有gyrA基因错义突变，发生在第83和87位密码子上。10株有parC基因的突变，为：Ser-80 -Leu、Trp,Glu-84 一Lys。Akasaka等研究发现parC基因的突变主要为Ser-87 Leu、Trp。近来国内 亦有报道，李学如等报道了 parC第80位、84位氨基酸密码子双突变与parE第420 位氨基酸密码子突变 Asp80 -Asn和第425位氨基酸密码子突变 Ala425 一Val。值得 注意的是所有存在parC改变的菌株上都已存

19、在gyrA突变，因此可以肯定parC突变 发生在gyrA突变之后，在同时具有gyrA和parC突变的菌株中，以gyrA上Thr-83 一Ile和parC上的Ser-87 Leu类型最多见。同样可以肯定，gyrA上的第2个点突 变发生在parC点突变之后。ParE的突变型为Asp-419 一Asn、Ala-425 一Val,但极罕 见3/150。II类拓扑异构酶上有双突变方式的菌株较有单突变方式的菌株对氟唾 诺酮类有较高的耐药性，没有发现仅 parC基因突变单独存在的变异株。这些结果明 确，gyrA基因的突变是氟唾诺酮类药物对铜绿假单胞菌临床别离株的主要耐药机制， parC基因的突变只是使耐药性

20、上升到更高水平。对于 gyrA和parC , QRDR位于基 因的5,区；而对于gyrB和parE , QRDR位于基因中部。Truong等研究认为，QRDR 所编码的氨基酸残基主要与酶-唾诺酮亲和力有关，而与全酶的催化活性无关。3. 2主动外排泵系统目前研究，已发现在不同细菌上至少存在的20多种外排泵，可分为5个家族：主要异化子majorfacilitator,MF 族；/4多药而寸药small multi-drug resistance , SMR族；耐药节结化细胞分化resistance nodulation cell division , RND族； ATP结合盒ATPbinding

21、cassette , ABC族；多药与毒性化合物外排multidrugand toxic pound extrusion , MATE族。到目前为止共报道了 7类铜绿假单胞菌的主动 外排系统，MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexEF-OprN、 MexXY-OprM、MexJK-OprM、MexHI-OpmD 和 MexWV-OprM 均属于耐药结节化 细胞分化族RND。它们均由3个局部组成：1外膜蛋白:OprM等，形成门通 道。2内膜蛋白：MexB等，为主要的泵出蛋白，具有识别药物的作用，但不具 有特异性。3膜融合蛋白：MexA等，连接内外膜蛋白。并且它们

22、有各自的调节 基因，如mexR等。有 5 类主动外排泵系统 MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM、 MexWV-OprM均可以氟唾诺酮类药物为转运底物。Kohler等发现，氟唾诺酮类药物对外排泵的选择能力不同，老一代氟唯诺丽至储选择MexAB-OprM、MexEF-OprN系统，而新一代如此主要选择 MexCD-OprJ系统。Poole等研究发现，高度表达 MexCD-OprJ和MexEF-OprN是肺囊性纤维化患者铜绿假单胞菌临床别离株氟唾诺 酮类耐药的主要机制。目前已发现了 nalB、nfxB、nfxC型的氟唾诺酮多样耐药临床 别离株，所有

23、临床别离株均显示靶位改变，高水平的氟唾诺酮类耐药株一般均有主动 外排泵突变产生。利用24倍于最低抑菌浓度MIC的氟唾诺酮在体外选择出的 耐药株中90%发生了外排泵突变。有关外排泵调节基因的研究主要集中在mexR、nfxB基因，多数报道mexR、nfxB基因突变引起外排泵表达增高，导致或加重耐药。 Jalal等研究了 16株氟唾诺酮类耐药临床别离株，发现 14株有gyrA位点突变，其 中13株为Thr-83 Ile,对诺氟沙星的 MIC>8mg/L。在8株MIC>32mg/L中，7 株有parC突变。Higgins等的研究显示，GyrA的Thr-83 Tle突变与环丙沙星的低 度、高

24、度耐药均有关；ParC的Ser-80-Leu突变仅出现在Thr-83 Ile突变根底上， 和高度耐药有关；而 mexR、nfxB基因突变仅出现在gyrA或parC突变的根底上而 导致高度耐药。因此，铜绿假单胞菌对氟唾诺酮类耐药主要是由于gyrA基因突变，parC、mexR和nfxB基因突变为次要因素。3. 3低渗透性作用3.1.1 外膜渗透性减低铜绿假单胞菌外膜渗透性降低原因主要是与外膜上孔蛋白的结构与状态有关，其次也与孔道蛋白的数量减少有关。 氟唾诺酮类药物是依靠铜绿假 单胞菌的外膜蛋白和脂多糖的作用而进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异均能使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。已发现的外膜变异

25、株有 OmpC、OmpD2、OmpG、 OmpF等的变异，均可导致耐药性。3.1.2 生物膜形成生物膜是指细菌吸附于生物材料或气体腔道外表，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等，将自身包饶其中形成的膜样物，其主要成分是藻酸盐，生物膜是细菌为适 应环境而采取的生存策略，可以保护细菌逃逸宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用。铜绿假单胞菌生物膜的耐药机制较为复杂：1膜外多糖被能阻止和妨碍抗生素渗入生 物膜底层细胞。2胞外多糖被含有较高浓度的抗生素降解酶。3位于多糖被 膜深部的菌细胞很难获得充足的养分和氧气，代谢废物也不能与时去除，因此这些细菌代谢低，甚至处于休眠状态，对各种刺激不再敏感.(4)因抗生素无法杀灭底层菌细胞，使其有足够的时间开启抗生素耐药基因等。4铜绿假单胞菌对氟唾诺酮类药物的耐药现状铜绿假单胞菌是院内感染的主要致病菌之一，在下呼吸道感染和重症肺炎中该菌作 为病原菌是由提示预后差的一项重要指标。而它对抗菌药物耐药是导致治疗失败的主 要原因。由于改种细菌的细胞膜渗透性很低， 对氟唾诺酮类药物的敏感性明显低于其 它肠杆菌科细菌。从临床抗感染治疗的疗效来看，氟唾诺酮类药物对铜绿假单胞菌的 细菌去除率也低于其它革兰氏阴性菌。由于地域、人种的不同；生活习惯、气候的差 异；经济条件以与抗生素经验治疗的差异，各地报道的耐药率有所差异，但总的趋势是随着氟唾诺酮类药物的广泛应用，具耐药率不断增高。