铂类不良反应及处理之欧阳主创编

1、欧阳主创编2021.02.17欧阳主创编2021.02.17五种钳类药物细对比创作：欧阳主时间：2021.02. 17钳类抗肿瘤药物的研究最早兴起于$0年前，1967年美国密执安州立大学教授RoMflbere首次发现顺钳具有抗肿瘤活 性，从此打开钳类药物抗肿瘤的市场。有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有70% 80%以钳为主或有钳类药 物参加配伍。钳类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转 运、水合解离、靶向迁移、作用于DMI,引起onn复制障 碍，从而抑制癌细胞的分裂。目前国内常用的钳类抗肿瘤药物共有五种，第一代顺 钳，第二代卡钳及奈达钳，第三代奥沙利钳及洛钳，五种药 物的作用机制类似

2、，但适用范围、用法及不良反应又各有何 千秋呢？I一、五种钳类药物的基本情况I代：顺钳一1979年首次在美国上市，是第一个上市 的钳类抗肿瘤药物，应用广泛，但它缺乏对肿瘤组织的选择 性，导致一些严重的副作用。2代：卡钳美国施贵宝公司、英国癌症研尤所及John/on HlaUhey公司于年合作开发，是进入临床的 第2个釦类络合物。结构上以环丁烷二竣酸取代顺钳分子上 的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。特点如下：（I） 化学稳定性好，水溶性是顺钳的17倍；（）胃肠道等毒 副反应程度低于顺钳，病人耐受程度较高；（$）卡钳与顺 钳具有相同的载体基团，对顺钳产生耐药性的患者，再用卡 钳时效果也不佳。奈达钳

3、（中国未上市）一本盐野义制药公司研制开发，于 1995年&月首次在日本上市。结构上以乙醇酸取代顺钳分 子上的两个氯离子，溶出度大约是顺钳的10倍，作用比顺 钳好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不 同所致，给予小鼠同样剂量的奈达釦和顺釦时，前者在肾脏 的累积量仅为顺钳的40%o，代：奥沙利钳一草酸（反式11-2环己烷二胺） 合钳的全称，是由瑞士 Debiophcwm公司研制开发， 年法国fcinofi公司生产销售。作为一种稳定的、水溶性钳类 烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗 肿瘤活性的钠类抗肿瘤药物，对耐顺钳的肿瘤细胞亦有作 用。洛钳一二氨甲基环丁烷乳酸

4、合钳，由德国开发。 2002年，我国海南长安国际制药从德国IIHIT公司独家购买 了在中国的专利权和生产销售权。2005年，经国家食品药 品监督管理局（Jf-DB）批准，作为国家一类新药上市。其作 用机制除影响Dnn的合成、复制以外，还可以影响原肿瘤 基因c-mye的表达。而c-mye的表达与肿瘤的发生、凋亡和 细胞增殖有关。二、五种钳类药物各自适应症I顺钠是治疗小细胞和非小细胞肺癌，头颈部肿瘤、膀胱癌、 睾丸癌、卵巢癌的首选药物之一。2卡钳除可作为小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌（上皮）、 胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作 为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头

5、 颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗 药物。几奈达钳获准的适应证有小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌、 食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。儿奥沙利钳所独有的二氨基环己烷基团避开了顺钳的某些耐 药机制（如错配修复缺陷和旁路复制机制）因此，奥沙利钳 具有与顺钳不同的广谱抗肿瘤活性，对结直肠癌疗效最为显 著，还可一线应用于胃癌、肝癌。5洛钳主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞 白血病。|三、五种钳类药物各自使用方法I顺钳：用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。2卡钳：先使用5%葡萄糖注射液IO-2Oml溶解，再用5% 葡萄糖注射液稀释至0«5mg/ml,避光输注

6、。几奈达钳：临用前，用生理盐水溶解后，稀释至250-500 ml, 静滴&0分钟以上，滴完后再补液1000-1500 mlo斗奥沙利饥先使用注射用水或5%葡萄糖注射液IO-2Oml 溶解，加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉滴注2h。5洛钳：5%葡萄糖250 ml静滴2h。|三、五种钳类药物不良反应对比I胃肠道不良反应：顺釦严重的恶心、呕吐为其主要的限制 性毒性；卡钳的胃肠道反应较顺钳轻微且少见，停药I2 周可恢复；奈达钳的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生 率分别为4J.2%和/%；作为第，代钳类药物的奥沙利 钳和洛钳的胃肠道反应最轻。（顺钳卡钳、奈达钳奥沙利钳、洛钳）2肾毒

7、性：顺钳的肾毒性最严重，即使为抗癌活性最佳剂量 时，肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损 伤，见于用药后1015 d,多为可逆性；反复高剂量治疗可 致持久性轻中度肾损害。作为第2代钠类药物，卡钳和奈达 钳的肾毒性明显轻于顺钠。而第5代钳类药物如奥沙利钳和 洛钳，肾毒性更是大大降低。（顺钳卡钳、奈达钳奥沙利钳、洛钳）几血液毒性：顺钳的血液毒性较严重，白细胞减少的发生率 为27%。卡钳的骨髓抑制作用更为强烈，不仅使白细胞减少, 同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达钳的骨髓抑制作 用为其剂量限制性毒性，可导致白细胞、红细胞特别是血小 板的减少，骨髓抑制的发生率为80%。奥沙利钳单独用药

8、时, 引起骨髓抑制较少见，洛钳的血液毒性与奥沙利钳相似。（奈达钳卡钳顺的奥沙利钳、洛钳）儿神经毒性：顺钟k主要表现为神经末梢障碍，视神经乳头 水肿和球后视神经炎，听神经损害，严重者可导致不可逆的 高频听力丧失。卡飪h神经毒性较小，产生症状与顺钳类似, 但症状较轻。奈达飪h主要耳神经系统毒性反应。奥沙利钳: 神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。表现为手足 和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一般不超过7 do约I %的患者发生急性喉痉挛，85%5%的患者 遇冷会激发和加重。洛钳的神经毒性较轻，I”的患者发 生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性，仅在0.5%的患 者中发生精神错乱和视觉异

9、常等症状。（奥沙利钳奈达钳 卡钳 顺钳洛钳）|四、总结综合各方面对比，简单来说，顺钳应用于多种肿瘤均有较好 的疗效，但因显著的肾毒性，需在用药前进行水化利尿，其 他不良反应亦较重，一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。卡钳不良反应轻于顺钳，但抗肿瘤作用也稍弱于顺钳,抗癌谱较窄,对食管、膀胱肿瘤不敏感。奈达钳有最显著的耳毒性，日本上市，未纳入noon指南，循证学依据较少。 奥沙利钳主要应用于消化系统肿瘤，结直肠癌效果显著。有 神经毒性，经积极预防可避免。洛钳于中国上市，目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病，大型临床实验的循证学依据尚少。常见钳类抗肿瘤药物4大类不良反应处理凶应该说化疗是

10、癌症绕不开的话题，基本上已经沉淀为癌 症治疗的基石。据统计，在我国医院化疗治疗方案中，以顺 钳为主或有顺钠参加配伍的方案占所有化疗方案的70% 80%。通过这些数据表明，钳类药物在化疗方案中占有举足 轻重的地位。但不可否认的是，釦类药物在临床应用过程中 具有诸多方面的毒副作用，大大限制了其在临床上的使用和 发展。本文从胃肠道、肾、血液和神经系统等方面就临床常见的钳 类抗肿瘤药所产生的不良反应进行分析比较，并提出一些防 治办法。I 胃肠道毒性由于钳类药物对增殖旺盛的胃肠道上皮细胞有抑制作用，因 此几乎所有钳类药物都会产生不同程度的胃肠道刺激，主要 表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹痛等，

11、严 重者甚至出现血性腹泻。胃肠道毒性顺钳严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性，急性呕吐一 般发生在给药后I攻h后；卡钳的胃肠道反应较顺钳轻微且少见，多为IIII度，IV度 很少发生，停药卜2周可恢复；奈达钳的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐，发生率分别为4J.2%和 52.4%；第i代钳类药物奥沙利钳和洛钠的胃肠道反应最轻。单独应用奥沙利钳的患者中大约有10%出现严重的恶心和 呕吐，勺出现严重腹泻；单独应用洛钳时，仅有&的患者呕吐比较严重，“8% 患者发生恶心，J.5%的患者发生腹泻。不难发现，随着新型钳类药物的发展和应用，钳类药物的 胃肠道毒性在逐渐降低。防治对策治疗呕吐5疑色胺(5-I

12、IT5)受体拮抗药：目前，5-HT5受体拮抗药昂 丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼等在临床上广泛用于化疗引起 的呕吐。多巴胺受体拮抗药：主要通过阻断中枢化学敏感区和胃肠神 经末梢的多巴胺受体来达到止吐的作用，如甲氧氯普胺，此 类药物偶有锥体外系反应发生，为了加强疗效可与受 体拮抗药合用。地塞米松：为预防迟发症状，可口服地塞米松，单独使用或 与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用均可。治疗难治性呕吐：对于难治性呕吐目前治疗的手段不多，主 要是应用大麻类、加巴喷丁等切。治疗腹泻：对于化疗药以及应用干扰素和白介素II(IHI) 带来的腹泻应注意以下几个方面：多食低纤维素高蛋白食 物；多休息，避免食用对胃肠道有刺激

13、的药物；必要时静脉 补充体液和电解质；腹泻次数每天超过5次以上或有血性腹 泻者应停用有关化疗药物。2肾毒性钳类药物的肾毒性主要由钳元素在肾脏中的沉积引起，不同 的钳类药物钳元素沉积程度不同，进而岀现不良反应的程度 不同。肾毒性顺钳的肾毒性最严重。一般剂量主要产生肾小管的损伤，见 于用药后1015<1,多为可逆性；反复高剂量治疗可致持久 性轻中度肾损害。卡钳作为第代钳类药物，其肾毒性明显轻于顺钳。用药者 约25%肌酹清除率下降，25%尿酸增加，2%血尿素氮增 加。卡钳与有肾毒性药物联合使用会增加肾毒性，剂量应调 整。第J代钳类药物如奥沙利钳和洛钳，肾毒性更是大大降低。 奥沙利钳给药后h内从

14、尿中排泄的原型钳与总钳的量分 别为28%和76%o因此，肾功能不全的癌症患者应尽量使用奥沙利釦，而避免 使用顺钳。肾毒性防治：预先饮水或输液为了减少钳元素在肾脏的沉积，减轻钳类药 物的肾毒性，在给药前可预先饮水或输液I升。给予硫代硫酸钠：硫代硫酸钠与顺钳结合后可减少顺钳的活 化程度，并且其在肾脏的浓度较高，能够减少顺餡在肾小管 的重吸收。给予细胞保护药：另外，一些细胞保护药如氨磷汀、有机硒 制剂、谷胱甘肽、维生素C等都能起到保护肾小管、降低 钳类药物肾毒性的功效。I血液毒性钳类药物所产生的血液毒性最常见的为骨髓抑制，表现为白 细胞、粒细胞、血小板的减少。顺钳的血液毒性较严重，有明显的骨髓抑制作

15、用，白细胞减 少的发生率为27%。卡钳的骨髓抑制作用更为强烈，是其主要的不良反应，不仅 白细胞减少，同时血小板减少的发生率也较高，在治疗M 28 cl后白细胞数量最低，21 d后血小板数量最低，后 持续2,周左右可恢复正常。奈达钠的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可导致白细 胞、红细胞特别是血小板的减少，骨髓抑制的发生率为80%, 高于其他钳类。奥沙利钳单独用药时，引起骨髓抑制较少见，以白细胞和血 小板减少最明显，血小板的减少与药物剂量密切相关。当给 药量小于00 mg/m2时，无血小板下降；给药量为I $5150 时，血小板下降发生率为IJ%；给药量为175200 mg/ml时，血小板下降发

16、生率为28.5%,血液毒性中等。 洛钳的血液毒性与奥沙利釦相似，在洛钳剂量限制性毒性 中，血小板减少最为强烈。约有26.9%的实体瘤患者血小板数低于50x1091-1；在已接 受大剂量化疗后的卵巢癌患者中，血小板减少发生率达 75%；血小板降低常在注射后2周开始，下降后I周恢复到10x109 l-lo血液毒性防治纠正白细胞减少：这个过程可分为预防和治疗两个阶段，可 分别应用粒细胞集落刺激因子（G9K）和粒细胞巨噬细胞 集落刺激因子（GnucM）。纠正血小板减少：|卜|是目前临床上被批准可用于提高血小 板的细胞因子，推荐剂量50 |i g/cl）, 一般至少在化 疗&/lh后使用，有发生

17、重度水钠潴留的风险。纠正贫血：肿瘤对造血系统的破坏和抑制以及化疗引起的骨 髓损伤均可以导致贫血的发生。一般成年男性血红蛋白V120 g/L成年女性血红蛋白110 9/1为贫血。当患者外周血红蛋白男性VI 10 g/l、女性VI00 9/1时可以 应用促红细胞生成素建议l50IU/k9,每周J次；吗周后红细胞提高小于oi g/i, 用量可提高至SOO IU/kg,每周5次；8周仍无效应停药。 促红细胞生成素的不良反应有高血压、脑卒中和静脉血栓 等，与血细胞比容的增加有关，血细胞比容0/时应停用。 4神经毒性钳类药物的神经毒性是由其在大量杀死癌细胞的同时不可 避免地引起正常神经细胞的坏死和凋亡所导

18、致的，临床表现 为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性和听神经毒 性等。神经毒性顺钳的神经毒性主要表现为神经末梢障碍，出现上下肢体麻 木感，感觉迟钝，视神经乳头水肿和球后视神经炎。另外顺 钳的听神经损害还会导致耳鸣、耳聋、头昏等症状，严重者 可导致不可逆的高频听力丧失。卡钳的神经毒性较小，产生症状与顺钳类似，但症状较轻。奈达釦可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力 低下、耳鸣。奥沙利钳的神经毒性最明显，包括急性和积累性神经毒性。 表现为手足和口周感觉异常和迟钝，握力减低，持续时间一 般不超过7<1。约I %2%的患者发生急性喉痉挛，表现为 呼吸困难和感觉吞咽困难。85%5%的患者遇冷会激发 和加重。奥沙利钳的积累性慢性神经毒性主要表现为多个用 药周期后岀现的感觉异常，一般在治疗&0个周期后。奥 沙利钳的剂量累积到780850 mg时，10%15%的患者 会逐步出现感觉异常，表现为运动和感觉障碍。洛钳的神经毒性较轻，I”的患者发生感觉异常、神经疾 病、神经痛、耳毒性，仅在0.5%的患者中发生精神错乱和 视觉异常等症状。神经毒性防治