非甾体抗炎药的转化及残留检测研究

1、非甾体抗炎药的转化及残留检测研究 非甾体抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 是当今世界各国使用量最多的一类药物之一。由于频 繁大量的使用、 人与动物的排泄、 污水处理技术的局限性以及废弃药 物的不合理处置等因素，未被完全吸收和利用的NSAIDs及其代谢物 以多种途径最终进入水环境 , 并可通过食物链的作用在生物体内富集 给生态系统及人类健康造成严重后果。鉴于此 , 其在环境中的迁移、 转化和毒性评价已成为环境科学与工程领域的研究热点。目前 , 在水 处理过程中去除NSAIDs的常用方法包括膜处理、氯消毒、紫外线消 毒、臭氧氧化等

2、。然而NSAIDs的迁移转化行为却存在很大差异(从完 全去除到几乎不能去除 ), 去除过程中也不可避免地产生各种转化产 物(transformation products,TPs),并且一些TPs的毒性比母体化合 物更强。因此,评估水处理过程中各种TPs的潜在环境风险十分必要。 此外,NSAIDs在动物性食品中的残留情况也日益普遍。长期食用含有 残留NSAIDs的食品会产生胃肠道、肝、肾、心血管、血液和神经系 统损害等不良反应 , 且这些危害往往具有隐蔽性。 目前, 各类食品法规 文件多数只检测母体化合物的残留 , 很少涉及代谢物的残留检测。然 而一些代谢物也会残留在动物性食品中 , 毒性可能

3、更强。 因此, 为保证 人们饮食安全和卫生 , 不仅要检测动物性食品中残留的原药 , 还需要 检测其代谢物 , 尤其是毒性增大的代谢物。 基于以上分析 , 本论文围绕 NSAIDs主要开展了以下几个方面的研究:1.着重研究了不同pH条件 下三种灭酸类化合物 , 甲芬那酸 (mefenamic acid,MEF) 、托芬那酸(tolfenamic acid,TOL) 和氯芬那酸 (clofenamic acid,CLO) 的氯化动 力学,发现其遵循二级动力学反应 , 且降解迅速。通过液相色谱 -质谱 法 (liquid chromatography-mass spectrometer,LC-MS

4、) 和气相色谱 - 质谱法 (gas chromatography-mass spectrometer,GC-MS) 鉴定 TPs, 发现氯取代、氧化反应及二者同时参与的反应是灭酸类化合物氯降解 过程中的主要反应类型。此外，采用发光细菌测定TPs的总毒性，结果 表明氯消毒后溶液的毒性与pH值有关,且pH 8条件下的总毒性强于 pH6和pH7条件下的毒性。2.系统地研究了酮洛芬(ketoprofen,KET)、 卡洛芬(carprofen,CAR)和双氯芬酸(diclofenac acidQIC)的紫外光降解过程。动力学结果表明三种药物均遵循一级动力学反应，且CAR 降解最快,KET次之,DIC

5、最慢。通过GC-M番口 LC-MS分析,KET、CAR 和DIC分别有& 3和6个TPs;脱羧、脱氯、氧化、脱甲基化、酯化 以及环化反应参与了三种药物的光降解过程。此外 , 采用基于定量结 构- 活性关系模型 (quantitativestructure-activity relationshipmodels,QSARs)的软件对TPs的毒性进行了预测，结果表明一些TPs具 有比母体化合物更强的毒性。 3. 采用钙离子沉淀法制备了猪肝微粒体 (piglivermicrosomes,PLMs), 通过 Bradford 法测定的蛋白质含量为 (10.63 士 0.81)mg mL-1。利

6、用 PLMs体外孵育法研究了 MEF TOL CLO氟芬那酸和氟比洛芬(flubiprofen,FBP)的生物转化过程，发现这五种NSAIDs的体外代谢过程均符合一级动力学模型。通过LC-MS对代谢产物进行鉴别 , 结果表明苯环上的羟基化反应是主要的代谢途 径。采用基于QSAR的软件预测了各代谢产物的毒性，发现FBP的代谢物对某些物种的毒性稍微增加，而其他NSAIDs的代谢物毒性均有 所减小。本研究对NSAIDs的代谢物及其毒性提供了参考，在动物食品 安全中具有重要意义。 4.通过“硫醇 -烯”点击化学反应合成了一种 新型的磁性纳米材料Fe3O4-SiO2-S-N+,将其作为磁固相萃取 (ma

7、gnetic solid-phase extraction,MSPE) 吸附剂用于河水中八种 NSAIDs的残留检测。首先系统地考察了影响萃取效率的因素，包括样品溶液的pH值和离子强度、解吸溶液的类型和组成、萃取时间以及 解吸附时间。在最佳萃取条件下 , 所建立的方法具有较宽的线性范围 和较低的检测限。将此方法用于长江水中NSAIDs的检测，未发现NSAIDs残留。本文合成的新型磁性纳米材料具有制备简单重现性良 好的优点,在环境水样品中NSAIDs的残留检测方面具有较高的分析 潜力。5.以灌流硅胶(SiO2)为基质,采用希夫碱法合成了一种固定化 牛血清白蛋白(BSA)液相色谱固定相BSA-SQ2，并对其进行了表征。 以 D-/L- 色氨酸为分析对象 , 系统地考察了 BSA-SiO2 的手性色谱性 能,结果表明BSA-SQ2对D-/L-色氨酸具有良好的分离能力。采用前 沿亲和色谱法，将BSA-SQ2用于甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate,IM) 与BSA之间的相互作用研究，结果表明IM与 固定化BSA之间属于单位点结合，氢键和范德华力为主要作用力。与 传统的SiO2相比,灌流SiO2可固载更多的蛋白质大分子，因此具有更 强的手性分离能力及更长的使用寿命 ;同时其传质较快 ,柱压较低,柱 稳定性较好 , 在手性分离及快速