抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备的创新发展

1、抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备的创新发展来源： 阅读次数：1051 未经允许，不得转载中国制药装备从当初仿制国外产品到如今技术的创新，可谓是一次极 大的飞跃与转折，也可以说，中国制药装备部分技术已基本达到了国际先进水 平。然而，当前中国制药装备的创新发展却步履维艰， 除制药装备制造质量与 少量软件控制技术外，国内同行对当前国外新技术几乎已仿制殆尽， 面对制药 装备可借鉴创新技术资源枯萎的局面，日后中国制药装备将如何创新？创新之 路在何方？这是立志于中国制药装备创新人士所关注的，也是笔者这几年所思所虑的课题，特别是抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备尤为关键。为此， 笔者围绕抗生素瓶类洗瓶机、

2、隧道式灭菌干燥机、分装或半（全）加塞灌封机、 车L盖机4类设备怎样创新发展做一些探讨。希望大家能有所感悟、有所启发。1抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂的工艺与设备现状1.1 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂的基本概述抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂包括 3种剂型：抗生素瓶粉针、抗生素瓶冻干粉针及抗生素瓶水针，属非最终灭菌小容量注射剂范围，剂型的共性均以抗生素玻璃瓶为药包材。非最终灭菌小容量注射剂由于产品质量的特殊属性， 决定了其不可采用最 终产品灭菌的方法。所以，通常的生产过程是将各种生产用的泵、辅料、内包 材料经不同的灭菌工艺过程灭菌后，用无菌生产的方法将其分装或灌装，组合成最终产品或待冻干产品抗

3、生素瓶粉针（冻干粉针）的制备方法可分 2种：（1）将原料药精制成无菌粉末，在无菌状态下直接进行分装，并在包装容器中密封，个别品种还可将粉末分装在容器中密封后灭菌；（2）将药物配成注射液进行除菌过滤，在无菌状态下灌入供注射用的内 包容器中，经冷冻干燥，除去药液中的水分，制得冷冻干燥粉剂，并在无菌环 境下密封而成注射用冷干粉针剂。前一种一般由原料药厂提供无菌原料药粉， 再由制剂厂按药典规定的规格剂量进行分装； 后者则在条件许可下建成原料药 成品的无菌生产工序与无菌冻干粉针分装（按规格、剂量要求）组合成生产线。抗生素瓶水针是近年发展起来的剂型， 它有替代安瓿水针的趋势，它的形 成是针对安瓿使用易折处

4、折断时所产生玻璃微粒的缺点。它也是将药物配成注 射液进行除菌过滤，在无菌条件下灌入供注射用的内包容器中密封， 其整个制 备工艺在轧盖前与冻干粉针剂略同。非最终灭菌无菌分装注射剂强调生产工艺的无菌操作和环境的无菌要求，为保证产品的无菌性质，生产作业的无菌操作与非无菌操作必须严格分开，凡进入无菌作业区的物料、器具必须经消毒或灭菌处理。1.2 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂的基本工艺流程抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂 3种剂型的生产线布置基本相似1.3 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备现状抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备很多，在此主要讨论洗瓶机、隧道 式灭菌干燥机、分装或半(全)加塞灌圭寸机、轧

5、盖机设备。抗生素瓶洗瓶机抗生素玻璃瓶洗瓶机从进瓶、粗洗、水气精洗到出瓶，其清洗方式为瓶子 外壁喷淋及内壁反冲，最后一道气冲工序后须进入100级层流保护至后道工序。抗生素玻璃瓶洗瓶机主要形式可分为道轨式、箱式(又称履带式)和立式 3种，目前从高速、高配置、高性能的标准来衡量，以超声波加反冲式的立式 为主。现状与问题：(1) 操作方面，以300400瓶/min产量而言，需2名瓶子搬运与放入 进瓶处的操作工，另还需12名操作工(既操作机器，又粗略地检测不合格瓶子)，这一工段的操作人员约需 4名，还不包含质检人员。(2) 检测方面，由于每个喷针是从一个总管分路而成，其各点所喷出的水、气压力均不同，压力

6、的不均性就无法确保每个瓶子清洗效果的均一性，也就导致每个瓶子澄明度略有不同。倘若为确保瓶子清洗质量而提高压力，势必 又会浪费能源。同时，水、气的实际值既无法显示又无法记录，对瓶子清洗质 量验证缺少数据的支撑，更谈不上可追溯性与可说明性。(3) 控制方面，现有的设备最多只能粗测外形特殊变化的瓶子，而无法检测与剔出瓶颈尺寸不合格的瓶子， 易造成瓶颈外径、颈高、内径尺寸不合格 的瓶子流至轧盖位，这样既不能保证轧盖质量，还会降低生产率。(4) 结构方面，由于机器带封闭外罩，而外罩内部的环境处在10万级, 这样的结构会出现瓶子最后一次“气洗”工序与进入外置百级层流保护间仍有一段瓶子处于10万级空间的格局

7、。因为最后一次“气洗”是吹入经0.22叩过滤的洁净压缩空气，其目的是将瓶内10万级不溶性粒子经“三水三气”处理逐步过渡至1万级100级指标内，而此段封闭外罩的结构又将 最后一次“气洗”瓶子又返回到10万级不溶性粒子控制的环境，失去了最后 一次“气洗”的初衷。(5) 数据采集方面，数据采集为近年来电子记录所必须。由于此类机器 在控制屏上的参数似乎只能反映速度、 水温、进入气/水压力、超声波等指标， 而涉及到工艺检查与验证的参数却没有， 哪怕是间接的参数也无法形成，如各 喷针实际的水/气参数、洗后瓶子澄明度(可见异物检查)等数据源均无法采集，这将严重影响电子记录的形成。隧道式灭菌干燥机抗生素瓶灭菌

8、干燥机主要对抗生素瓶进行灭菌、干燥和去热原，其形式有 2种，一是热风循环(即热空气平行流)，二是远红外辐射。其中，热风循环 型特点是容易控制温度和热风压差，温度分布均匀，整箱长度较远红外辐射型 短；远红外辐射特点是灭菌干燥时受到辐射热和热空气层流带来热风的双重作 用，热穿透性强。近来，由于抗生素无菌制剂大量使用管制瓶，它的壁薄和均 匀性特点，使热风循环型的隧道式灭菌干燥烘箱大量使用。现状与问题：(1) 操作方面，作为联动线似乎是不需操作人员，但仍需1名兼任的操作人员，负责仪表的调整与数据记录。间接地说，此工段仍需1名操作人员。(2) 检测方面，瓶子经高温灭菌后，或多或少地会出现瓶子开裂或瓶口“

9、毛口”现象，而现在设备的局限性会使这些瓶子流入下道工序，“毛口”瓶子经压塞或轧盖后将无法再行检出，这对冻干粉针生产或有密封要求的产品是不允许的（3）控制方面：1）虽然热风循环型的风量与风压可以自动调节，但这些自动调节未能与Fh值相结合，具有人为设定的局限性。此外，部分远红外辐 射型的风量与风压的调节仍建立在手工调节的基础上。2）在参数显示上，虽然机器能显示某点加热温度与网带速度（即时间），但仍未能做成像湿热灭菌 设备一样能在线显示F0值，其实干热灭菌的Fh值在国外应用较多，国内行业 标准也有此提法，而干热灭菌的 F0值却是验证的关键，在这点上隧道式灭菌干燥机未能直接体现。（4）结构方面，当瓶子

10、在隧道内进行高温灭菌干燥时，会出现瓶子或多或少爆裂现象，少量的玻璃屑会随着往复网带进入工作区域， 而随着此区域的 层流风力的吹入，极有可能导致这些玻璃屑等不溶性微粒飞入瓶内。（5）数据采集方面，虽然显示屏上有部分参数可作为数据源，但有几个与工艺验证息息相关的参数却无法直接或间接采集，如在线Fh值、实际产量、百级层流完整性数据等。诸如此类的参数却是此工段验证的关键，这些关键数据的无法采集将严重影响电子记录的进程。1.3.3 抗生素瓶分装或半（全）加塞灌封机粉剂分装机是将无菌的粉剂定量分装在灭菌干燥的抗生素瓶内，并盖紧胶塞加以密圭寸。分装机主要有螺杆分装与气流分装 2种形式。其中，螺杆分装的 特点

11、是装量易控制、易装拆清洗、结构简单、维护方便、运行成本低；气流分 装的特点是在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度亦较快，装量精度 能满足要求，缺点是分装时形成的粉尘较大，清洗灭菌较麻烦，其能耗较大， 运行和维护费用较高。故在国内大量粉针生产中，以螺杆分装形式居多。半（全）加塞灌封机是将无菌的药液定容量灌装在灭菌干燥的抗生素瓶内,并按剂型要求盖紧胶塞以密封或半加塞方式在 100级层流保护下进入冻干机 中进行无菌冻干压塞。半（全）加塞灌封机可分为直线式与回转式，现以直线 式居多。而灌封机的主要功能集中在灌装头，灌装头有蠕动泵和容积式泵2种形式，容积泵又分玻璃泵与陶瓷泵。其中，陶瓷泵基本解决了

12、玻璃泵中截止 阀运动易产生不溶性粒子的问题，也沿承了玻璃泵经济性好的特点，清洗时无 破损，它是目前国际与国内首先推崇的灌装头； 蠕动泵虽在装量精度、装量调 节、防滴漏、清洗方便和不溶性粒子的控制上有独特的优势，但缺点是灌装速 度慢。抗生素瓶分装或半（全）加塞灌封机现状与问题：（1）操作方面：1）以300瓶/min分装机为例，需1名胶塞搬运工，1 2名操作工，另还需有1名装量抽检人员；2）以300400瓶/min半（全）加 塞灌封机为例，仍是1名胶塞搬运工、12名操作工与1名装量抽检人员， 若是冻干粉针生产的话，还另需 23名理盘与送至冻干机的搬运人员。因此 进入无菌区域的人员最多时可达 7名，

13、试想这些人员的频繁走动如何确保无菌的环境指标呢？（2）检测方面：1）虽说此类设备具有一些检测功能，但最主要的自动装 量检测功能在国内仍未见到，恰巧此段工艺最主要验证是装量精度必须满足药 典要求，但现在每隔35 min抽查一次是不可靠的，也不能满足药品生产的 均一性要求。2）不管是全加塞还是半加塞，压塞位置是难以控制的，而加压 塞的质量会影响到后续冻干压塞或轧盖的质量， 而目前的机器均缺少加塞质量的检测功能。（3）控制方面：1）以螺杆式分装机为例，其螺杆、粉杯与搅拌叶结构单 一，无法根据粉剂的特性而进行合理的配置。如螺杆、粉杯尺寸，搅拌叶外形与转速的配置，配置不当将出现漏粉或下粉困难、 粉剂在螺

14、杆螺旋处粘结、装 量不准、产量下降等问题；2）以半（全）加塞灌封机为例，药液装量精度虽 然能控制，但由于装量检测仅依赖于抽查， 其不能均一地控制每瓶的装量，一 旦储液罐处于低液位时，其装量就会发生变化，而控制元件又无法加以纠偏， 同时在300400瓶/min产量与5 min抽查1次的状况下，很难确保每瓶的 装量精度。(4) 结构方面：1)无自动输送胶塞的衔接结构，需人工频繁地进行倒胶 塞工作，人员的频繁走动会影响无菌区域的环境指标；2)在冻干粉针生产中， 由于机器出瓶处没有自动理盘结构， 需多名操作工进行理盘与走动，而人员的 走动一则会影响无菌区域的环境指标，二则人工搬运的晃动会使半加塞瓶药液

15、溅出。(5) 采集方面，现机器显示屏所能反映的参数仅为生产速度与产量，而 与此工段验证息息相关的参数诸如装量等却无法或直接反映，更谈不上数据采集，没有此数据源则不可能形成电子记录。抗生素瓶轧盖机车L盖机是对经粉剂分装压塞、液剂灌装全压塞以及冻干压塞后， 用铝(铝 塑)盖对压塞的抗生素瓶进行再密封与保护。目前，以滚压式收边成形形式为主，旋转滚压式又分单头双轧头或三轧刀旋转压紧、七头三轧刀旋转压紧及单 一大轧刀八头旋转压紧等，其各有特点。现状与问题：(1) 判断轧盖合格质量的问题，工艺认为“用三个手指力转动铝盖，铝 盖与抗生素瓶之间不能发生相对转动”。这是一个相对性的标准，却不是一个 定量化的指标

16、，因为瓶子、胶塞与铝(塑)盖的不同，其转动的扭矩也不同， 能否有一个间接自动检测方法呢？笔者认为是应该有的。现在的机器既没有防止轧盖不合格的措施，又没有检测轧盖质量的措施。车L盖质量却是此工段验证 所必须保证的，也是电子记录中数据采集所需。（2）轧盖过程不可避免地存在“碎瓶”情况，碎瓶率的高低严重影响着 生产率，碎瓶的发生除与相关药包材质量有关外，机器的装配与辗轧力也相关， 现轧盖的辗轧力基本属硬性的动作，其不会随瓶子（尺寸）、铝盖（硬度）与 胶塞的不同而作柔性调整，以至碎瓶率难以趋向于0。2抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备创新发展的关键抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备发展至今，其结构、型

17、式等均经过 多年的“大浪淘沙”与优化发展，可以说它的创新发展不可能再有大的变革， 无论是国际还是国内均不可能把原机型推倒重来， 创新之路可谓路漫漫。但笔 者认为：抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备创新发展的关键是如何提高和 改进无菌隔离化与电子记录数据的可采集化， 这是因为无菌隔离化是此类创新 的手段，数据可采集化是此类创新的结果。2.1 无菌隔离化隔离化的概要隔离化是利用特殊装置、过渡设施等技术手段将人与药品物料、 生产环境 等过程相隔离，并通过这些特殊装置、过渡设施等手段来过渡操作。如手套式 操作、隔离仓、机械手装置、过渡管路输送以及其他自动化装置等。欧盟GM认为：采用隔离操作技术能最大限

18、度降低对操作人员的影响，并大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计 有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计应能保证相应区域空气的质量达 到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。 传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。 同时，隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为 D级。无菌隔离化应关注方面无菌生产所要控制的为尘埃之类的不溶性微粒和微生物2个部分，其中不溶性微粒污染的控制是无菌生产中最难控制的一项指标，而不溶性微粒来源于 公用设施、操作、工艺物料以及

19、设备或用具的 4个生产过程。通常情况下，无 菌室内最大的污染源仍然是人，因为人是发尘量和细菌散发量的主要因素，故应严格控制进入洁净室人员的数量。在欧洲GM新修订的附录内仍然认为“限 制生产区域人员干扰的隔离技术的采用可以有效地减少无菌药品生产的细菌 污染风险。”关于此点，现在有一种趋势是要在药品生产中降低操作工的暴露 限度（从10卩g/m3到低于1卩g/m3），理想的流水线应该是一个封闭系 统，并拥有实地（在位）清洁或实地清洗功能，从而避免操作工在清洁和维护 过程的直接暴露。无菌隔离化是通过制药机械得以实施，常有手套式操作、封 密仓、快速交换传递口、充气式密圭寸、空气锁、装袋进出、管路密圭寸输

20、送、机 械手等控制方式。无菌隔离化装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障。倘若设计的时候没有充分地考虑工艺流程的话，其反倒可能变成阻碍设备运行的障碍。 其关 注点：设计应该以便利操作与维护且不需破坏设备工艺的整体性为目的，隔离化只是相对的封闭，并达到人与生产环境及不同洁净区域间的分隔。2.2 电子记录的数据可采集化制药生产中电子记录的概要电子记录是指依靠计算机系统进行创建、修改、维护、存档、找回或发送 的诸如文字、图表、数据、声音、图像及其他以电子（数字）形式存在的信息组合电子记录的特性:（1）当数字数据存入磁盘、磁带或其他一些持久性的电子媒介时，电子记录就产生了；（2）当仪器将数据写入磁盘

21、文件时，产生的就是电子记录的原件。当这 些信息打印到纸上时，产生的将是电子记录原件的纸张复印件；（3）原始记录是第一个电子记录，在纸张复印件上签字并不能使这个纸张复印件成为原件。电子记录的要求：在药品生产中，电子记录一般处在封闭系统，而封闭系统是指系统通道处于一种能被一定人员所控制的环境， 该人员有权限在系统上进行电子记录的操作。包括：（1）能确保系统的精确性、真实性、一致性以及能够识别无效或被改变的记录；（2）系统应能够生成准确而完整的复制件，包括人工可阅读的形式及能够接受检查的电子形式；（3）保护记录，使其在保存期内可被随时调出查阅；（4）限制通道，只能被有权限的人使用；（5）采用计算机系

22、统生成的时间印记追综功能；（6）对于具有一定顺序的过程，必须检查其操作的步骤顺序，确保其按定的顺序记录;（7）使用者的资格权限确认，只有有权限的人才能进入系统，完成某些操作、变更记录、电子签名等；（8）对硬件设施功能检查，确认功能运行及源数据输入的有效性。电子记录的意义1997年FDA在美国联邦法规相关条款（21 CFR Part U）中就电子记录及电子签名进行了明确规定，同时国际药物工程协会（ISPE）的GAM（药品自动化生产质量管理规范）中也对电子记录进行了规定，国内2003版的药品生产验证指南中也有一定的论述，电子记录将是日后制药生产管理的一种必备方式。现在社会已进入电子计算机时代，但是

23、国内大多数药厂的原始记录数据仍 主要依靠手工和半手工的方式采集，错误往往在所难免，为此而造成的后果需 付出更为昂贵的代价。现在电子记录作为工业自动化的一种手段，其实质就是自动排除一切人为的失误和环境条件的干扰， 忠实地实现生产和管理人员的意 图，使药品生产能够自动与严格地按照既定的工艺条件和质量安全管理规范进 行，从而使药品生产能真正做到高质量、高效率。基于生产设备的局限，电子记录面临数据采集的困难现在抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备大多是以机电一体化的单机 组成联动线的，这些单机的自动化程度已经很高，但是这些机组之间大多是断 离的，且不具备完整的网络通讯功能，整个联动线的自动化没有得到很好

24、的体 现。因此，人们在着手进行制药生产中数据采集及电子记录系统的设置时，往往会遇到数据采集问题，而单机设备却不能全面反映验证所需的数据，这也是数据采集困难的关键所在。首先困难是抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备单机所反映操作参数的局限性，大量工艺检查或验证所需的参数无法直接或间接地反映，这就严重地桎梏了电子记录这一数据源的生成， 正如前文1.3中所述。笔者认为，这是 由于此类设备制造商在研发过程中忽视了工艺与先进技术而造成，这一点可以借鉴冻干机设备技术（冻干机的工艺相关参数基本能得到反映，电子记录的数 据源问题得到了基本解决）。因此说，由于此类设备的局限性，使得此类生产 的电子记录无法有效展开

25、，其或多或少地阻碍了现代化无菌生产的进程。其次的困难是数据的统一采集，由于不同的设备供应商采用的控制系统不 尽相同，不同品牌的PLC之间又有着不同的通讯协议，把一条生产线上的所有 设备所产生的数据信号连接起来，就会呈现出多样化、复杂化的特点。现在上 海和伟公司等单位已解决了这一问题， 并成功地应用于生产实际，但受制于单 机所反映参数的局限性，使电子记录尚未得到尽善尽美的应用。3抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备创新发展的技术支撑上述无菌隔离化与电子记录存在的问题是抗生素瓶非最终灭菌小容量注 射剂设备创新发展的关键，而实现这一发展将有赖于PAT自动质量保证检查、 综合性自动控制技术等先进技术，近

26、期机、电、气、液、光等综合技术也有了 飞速发展，关注新技术与应用新技术将会成为此类设备创新发展的支撑，现将其中主流的2类技术作一介绍。3.1 PAT技 术过程分析技术（Process An alyticalTech no logy，PAT是一种通过定时对关键质量和性能指标进行测量，并进行设计、分析、控制和制造过程的系 统，现在常用在线红外光谱、在线色谱进行分析。PAT已经成为制药生产过程最优化的有效工具，从PAT得到产品成分的实时数据可以改进人们对生产过 程的认知程度和控制程度。因此，可以利用高密集的、可再现的产品数据来提 高产品质量，通过更好地控制单元操作来避免延迟，如由释放时间产生的延迟，PAT在这其中起着举足轻重的作用。PAT在机器设计阶段就应该考虑到，其目 标是理解与控制整个过程。PAT是通过实行“设计保证质量”的原则来确保生 产过程结束时的产品质量，在提高效率的同时减少质量降低的风险。 在线的测 量与控制系统将能缩短生产周期，防止次品和废料，提高操作人员的安全性和 整体的生产效率。FDA早已设立了几个附属委员会就如何在制药界中使用PAT提供建议，FDA已以指导文件的方式向制药工业发出通知，支持将PAT作为cGMP的开创性组成部分。FDA指出：质量不是在产品中检验出来