腺苷钴胺的临床应用讲解

1、腺昔钻胺的临床应用腺昔钻胺，又称腺首辅酶维生素B12,化学名为5, 6-二甲基苯并咪建基-5-脱氧腺喋吟核普基钻胺，是维生素B12的活性辅酶形式之一。羟钻胺、甲钻胺、腺昔钻胺是从哺乳动物的组织中分离出的维生素B12的3种最常见的形式，但只有甲钻胺和腺背钻胺可作为人体内酶的辅因子。腺普钻胺在1958年由美国科学家贝克等人发现，我国的腺普钻胺于20世纪70年代研制开发，目前的制剂形式包括腺普钻胺片剂和注射用腺普钻胺冻干粉针剂，腺普钻胺在应用初期主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用，用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血等，它也用于神经系统疾病，且应用范围在近十几年不断拓展，可用于神经根炎、多发

2、性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹等。腺昔钻胺在肝病、癌症、慢性萎缩性胃炎、生殖系统疾病等领域的应用也有了新的进展。为更好的理解可能导致维生素B12缺乏（包括不能获得维生素B12的活性辅酶形式）的途径，本文还介绍了维生素B12的消化、吸收与转运。1消化、吸收与转运1.1 补充维生素B12的消化吸收维生素B12有多种活性形式，包括羟钻胺、氟钻胺、腺背钻胺、甲钻胺，其中仅腺普钻胺（AdeCbl或Cobamamide）和甲钻胺（MetCbl）是维生素B12的活性辅酶形式。对腺普钻胺、甲钻胺、氟钻胺的 X-射线结构和电子排布的研究也发现，腺昔钻胺和甲钻胺Co-C结构很相似，而与氟钻胺有较大差异。氛钻胺（

3、CN-Cbl）在体内只以痕量存在，而且人们必须排除和中和氧化合物分子，并将其还原为+1氧化态，在酶的催化作用下生成 B12的两种活性辅酶形式。营养不良，酶缺陷，及组织的病理变化都可能使氟钻胺转变为维生素B12活性形式的能力降低。因此腺背钻胺和甲钻胺也是最常用的B12补充形式。补充的维生素B12与从食物中获得的不同，它们不是与蛋白质的结合形式，不需要经过胃酸和胃酶的消化，但需要胃酸的溶解作用，当补充足够大剂量时，才能克服内因子的缺点，通过被动扩散而被消化吸收。有初步证据显示，补充的维生素B12能够直接被舌下粘膜快速吸收，这比被动扩散更有效。胃粘膜萎缩、胃切除等可造成内因子缺乏，这时应当以注射途径

4、补充维生素B12。1.2 维生素B12在血液中的转运维生素B12吸收入血后,吸收入小肠细胞的维生素 B12与小肠细胞释放的转钻胺素口 （TC2）结合，通过血液转运至机体各组织和脑脊液。在血液中停留的时间不超过 5小时。B12-TC2到达作用细胞，以羟钻胺的形式释放出来，再转化为甲钻胺或腺背钻胺，然后在各自的辅酶作用下发挥治疗作用。转钻胺素口也将B12转移至肝脏，以转钻胺素W的形式将B12储存起来。当体内的 B12过量时，多余的部分会被肾脏清除。腺背钻胺是在细胞组织中的主要形式，在线粒体中被保留；甲钻胺主要存在于人体血浆和其他特定的体液中，例如大脑的脊髓液，在胞液中也有发现。口服腺普钻胺后，大约

5、35%可被完全吸收，并且大约 77%的吸收剂量可在组织中保留。尽管氟钻胺似乎以一个更高的百分比被吸收，但仅仅50%在组织中残留，如果体内有足够的内因子，在12个月的时间内，可能被转变成维生素B12辅酶形式。内因子缺乏、胃酸或蛋白酶缺失、小肠病变，均可引起B12缺乏。另外，胰腺疾病（可减少游离的钙，钙是B12吸收所必需的元素）、药物的相互作用（例如服用二甲双服可使肠中游离钙减少）、绦虫感染以及甲状腺机能抗进B12需求增加等因素都可引起 B12的缺乏。2临床应用2.1 对血液疾病的作用维生素B12或叶酸缺乏会导致一些血液疾病，包括贫血，白细胞、血小板减少，形成巨噬红细胞，这些异常如果没有得到及时诊

6、断或 治疗，会加重症状。腺普钻胺存在于细胞线粒体内，直接参与血红素的合成，促进红细胞的发育和成熟，可以提高体内血红蛋白含量， 改善贫血。Mikhailov VV等人还报道了在急性失血时，腺普钻胺和甲酰四氢叶酸单用或合用可增强骨髓细胞的增殖活性，对生血过程 具有保护作用。Fochi. F等人用与亚叶酸和腺普钻胺结合的铁蛋白对妊娠妇女进行为期50天的治疗，结果表现出较好的耐受性，并且使各项血液参数正常化，包括血色素、血细胞比容、红血球数、红细胞平均体积、铁、转铁蛋白结合能力。Granese等人也报道了使用铁蛋白-腺普钻胺-亚叶酸治疗40位怀孕妇女的积极治疗效果，表现为血液参数进行性的增长和红细胞形

7、态的完全标准化。2.2 对神经系统疾病的作用在哺乳动物细胞内，腺普钻胺将L-甲基丙二酰辅酶 A变位酶转变成琥珀酰辅酶 A。琥珀酰辅酶A参予三竣酸循环，是神经细胞必需 的营养物质。当B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶 A的水平增加，并转变成甲基丙二酸 （methylmalonic acid, MMA）,在血液和肾脏中蓄积。 正常的血清 MMA 水平为0.070.27 v mol L-1,血清MMA水平在0. 76187 Vmol L-1的病人，就会出现神经疾患 E81。这主要是 因为B12缺乏（MMA升高）会引起外周神经、脊髓中枢神经、颅神经和脑神经的脱髓鞘作用。这些神经疾患，有时会相当严重，包括 感

8、觉功能减退、行动困难、肠和膀胱功能紊乱，视觉神经萎缩、记忆减退、痴呆、抑郁、精神病。Carmel R等人的研究还表明，由 B12缺乏引起神经症状的病人，血清中非活性B12的含量明显高于有贫血症状的病人，B12类似物比例的不同，似乎可以解释，为什么有的人B12缺乏会造成神经损害，而另一些人则没有，因此，由B12缺乏引起的神经疾患的治疗，补充B12的活性形式对治疗更有利。在一个神经食欲缺乏的实验模型中，肉毒碱和腺普钻胺能够促进大脑实质生长，增加大脑皮层的厚度和锥细胞体积，并充分恢复大脑 皮层的正常功能。肉毒碱和腺普钻胺能够加速神经性食欲减退病人恢复体重和胃肠功能的正常化，并且可以消除疲乏，提高精神

9、状态。 在另一项食欲缺乏的脑力劳动者的研究中，使用肉毒碱和腺甘钻胺治疗组的工作效率比未接受治疗的对照组显著提高。有婴儿厌食症的孩子被分成两组，一组给腺普钻胺2000mcg和1000mg肉毒碱，另一组给赛庚咤（一种抗组胺剂）来刺激食欲，结果治疗组效果较好，且无副作用。在一项对运动神经机械性损伤的修复实当中，每天给予小鼠腺背钻胺（0.5mg - kg-1）和亚叶酸（5mg kg-1）,结果该联合用药对机械性损伤的神经干具有显著的再生作用。2.3 对肝病治疗作用在肝炎、肝硬化和其他肝病患者体内，维生素B12的血清水平较高，但在肝脏组织中浓度较低。尽管病人口服补充B12,但是仍然存在B12缺乏，LEE

10、VY等人认为在病理条件下，肝脏不能获得足够的辅因子以将维生素B12转化成它的辅酶形式。因此，Iwarson等人认为在肝功能受损时，应补充维生素B12的代谢活性形式，如腺普钻胺。Possati报道了患有慢性肝病和肺结核的成人每天补充腺普钻胺6mg,用药三个月后，体重和食欲彳|到改善。Medina等研究了 37个病毒性肝炎患者使用腺昔钻胺或氧钻胺的情况。 结果显示，在全胆红素，血清谷氨草酰乙酸转氨酶 （SGOT）,血清谷氨丙酮转氨酶（SGPT）, 及碱性磷酸（酯）酶的数值标准化方面，腺背钻胺比氛钻胺更有效。 前12天每天肌注腺普钻胺1 mg,接下来的12天进行口服，24天后， 全胆红素正常在 13

11、/18, SGOT在15/18, SGPT在10/18,碱性磷酸酯酶在 18/18。Resta等人报道了使用腺普钻胺和动物肝脏提取物、肾上腺皮质提取物，核普，治疗各种急性肝病，可有效改变他们的SGOT, SGPT,及全血胆红素数值，使之标准化。在他们的研究中，一组病人使用上述提取物（E）,另外一组病人使用提取物和腺普钻胺 （E+C）o在补充后21天，E + C组20位病人中18位，全血胆红素，SGOT和SGPT的数值都达标准化。而 E组中标准化的相对值是 15/20, 13/20,及 12/20o Teti等人也有同样的报道，在使用含 3mg腺普钻胺的复合药物后，肝功的各项参数都有了改善。2.

12、4 对长期萎缩性胃炎的治疗作用2.5 AA Blinov等人报道，对长期萎缩性胃炎患者，应用腺普钻胺的胃内SMC电泳治疗，效果显著。调查的 82位病人，在治疗过程中用I 131白蛋白和修复再生手段（组织化学和电子显微镜学方法）研究蛋白质的代谢。结果表明，该治疗方法对由白蛋白决 定的蛋白代谢过程有促进作用，对胃粘膜内的专属腺细胞的修复也有提高作用。2.6 对癌症的治疗作用Douglas A等人给病人静脉注射锢 111标记的二乙撑三胺五乙酸酯腺普钻胺（111-DAC）,研究了腺普钻胺在各种恶性癌症病人体内的生物分布。结果在 30分钟和24小时的平均吸收分别为，头颈部：5.0%7.0%;胸部：6.2

13、%10.5%;肝脏：15.0%16.0%;脾：3.0%5.2%;腹部：10.3%17.1%;膀胧：1.0%8.0%;左下肢：3.5%6.2%;肿瘤：1.5%2.0%。作者认为，在恶性肿瘤组织 中，甲基化反应、胸腺嗑咤核音合成和线粒体代谢反应提高（腺背钻胺直接或间接参予这些过程），是活性B12在肿瘤组织中有较大吸收的原因。因此，腺普钻胺可能是一个有效的工具，将诊断性或治疗性物质运送到各种恶性病变组织中。Myashita K.使用维生素B12的三种形式对诊断有 P388白血病的小鼠进行治疗，结果显示，使用甲钻胺和腺背钻胺能够显著延长腹膜 内植入癌细胞的小鼠的存活时间，而鼠钻胺则是无效的。作者认为他

14、们的抗癌作用与其在代谢中的作用有关。Young M在培养的恶性和非恶性的细胞系中应用维生素B12,观察细胞的成长情况。试验数据显示，应用的四种维生素B12形式中，腺普钻胺选择性作用于快速增长的恶性细胞，使用高浓度的甲钻胺也是有效的，鼠钻胺则对细胞系不显示毒性作用，羟钻胺要在很高浓 度时才对某些细胞系的增长有极微弱的作用。作者认为，该试验可以证明B12的细胞毒作用与其细胞水平的代谢作用有关，所以，B12（腺昔钻胺和甲钻胺）是一种潜在的抗癌因子。2.6 对动物生殖系统的作用服用2g kg-1的（2-乙基已基）邻苯二甲酸（DEHP）可诱导老鼠严重的睾丸萎缩，同时使睾丸特殊乳酸脱氢酶（ LDH-X ）

15、的活性，锌、 镁及钾金属离子浓度降低，同服 DEHP和腺普钻胺可以阻止这些变化和睾丸重量的波动，而同服 DEHP和甲钻胺不能阻止这些变化。 服用DEHP同时会引起肝脏肥大，部分金属浓度和血清生化参数改变，但同服 DEHP、甲钻胺或腺昔钻胺不能阻止肝脏的这些变化。这 表明腺普钻胺是作用在睾丸的特殊部位，并且维生素B12族中只有腺普钻胺具有这种作用。2.7 对艾滋病的作用已经发现艾滋病血清反应阳性的个体代谢水平降低，低的血清维生素B12水平与艾滋病扩散的危险有关。证据证明在HIV阳性的个体中，低水平的维生素 B12血清浓度往往在疾病恶化前出现Tang等人对一组证明有高毒性的HIV-1病毒阳性感染的

16、病人血清进行了长达9年的收集和分析，被研究的 310个病例，血清B12水平较低的（ 120Pmo1 , L-1病人，艾滋病发病时间比有足够维生素B12浓度的病人明显缩短，平均发病时间分别为4年和8年，P=0.004o对另一组感染更严重的病人的进一步研究也显示了同样的结果，而其他的微量元素，如维生素B6和叶酸则对发病过程和CD4+受体的减少均无作用。因此，作者认为，在 HIV-1病毒感染早期，维生素 B12的浓度是影响AIDS病程的重要因素。亚铁血红素和吓啾类化合物在体外能阻止细胞被HIV-1病毒感染，维生素 B12具有与他们类似的结构，因此， Weinberg JB等人调查了维生素B12的几种

17、形式在体外抗 HIV-1感染的能力。被研究的 B12形式包括腺背钻胺、甲钻胺、羟钻胺和氧钻胺。结果显示，在试验 条件下，它们都能抑制逆转录酶，从而阻止病毒 RNA逆转录为DNA （DNA再与人类基因结合）；抑制正常人体的单核巨噬细胞和淋巴细胞被HIV-1感染；抑制肿瘤坏死因子 a （INF- a）的产生。作者认为 B12没有毒性，因此是有效的HIV-1感染的治疗手段。进一步的研究显示，维生素 B12 （腺普钻胺、甲钻胺、羟钻胺）可特异性作用于HIV-1整合酶而发挥对 HIV-1的抗病毒作用3剂量维生素B12的治疗剂量，可参见表：表维生素B2的治疗剂量给药途径初始剂量维持剂量口服 每日10002

18、000mcg, 每日1000mcg,长期服服用一至两星期用肌注每日 100 1000mcg,每 100 1000mcg,使用一至两星期使用3个月根据国家食品药品监督管理局下发的说明书，腺普钻胺片的成人一日用量为15004500mcg,注射用腺普钻胺的每日用量为5001500 mcg。由于维生素B12的吸收有较大的个体差异，有时需要较高的维生素 B12剂量。这些剂量已经被证明是安全有效，并且人体耐受性好。Robert等人对3511例超过65岁的病人进行维生素 B12和叶酸水平的研究发现，随着年龄增长，出现B12缺乏症状（如引起神经疾患）的病人增加，6574岁的老人有5%, 75岁以上老人有超过10%出现B12缺乏症状（另有人报道超过 65岁的老人达到40%有B12缺 乏）。如果利