免疫增殖病与免疫学检验

1、第二十四章第二十四章 第第2424章章 免疫增殖病与免疫学检验免疫增殖病与免疫学检验第一节第一节 概述概述 免疫增殖病（免疫增殖病（IPD）:是由免疫器官、免疫组织或免疫细胞异常增生所致的一组疾病。主要表现：主要表现：免疫功能异常、免疫球蛋白质和免疫功能异常、免疫球蛋白质和量变化量变化一、免疫增殖病的概念与分类一、免疫增殖病的概念与分类 分类：分类：多克隆丙种球蛋白病多克隆丙种球蛋白病: :单克隆丙种球蛋白病单克隆丙种球蛋白病一、免疫增殖病的概念与分类一、免疫增殖病的概念与分类 多克隆丙种球蛋白病多克隆丙种球蛋白病 产生两个克隆以上免疫球蛋白的浆细胞全面增殖所致。包括慢性肝病/肝硬化、结缔组织

2、病、慢性感染、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷症及淋巴母细胞性淋巴结病等。 多为良性单克隆丙种球蛋白病单克隆丙种球蛋白病 一个浆细胞在某一分裂阶段发生突变，然后急剧分化、增殖，并大量表达某种单一的免疫球蛋白 多为恶性、预后较差病因及病情病因及病情 疾病名称疾病名称原发性恶性单克隆丙种球蛋白病原发性恶性单克隆丙种球蛋白病多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤原发性巨球蛋白血症原发性巨球蛋白血症孤立性浆细胞瘤孤立性浆细胞瘤淀粉样变性淀粉样变性重链病重链病半分子病半分子病轻链病轻链病恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病一、免疫增殖病的概念与分类一、免疫增殖病的概念与分类 病因及病情病因及病情 疾病名称

3、疾病名称原发性良性单克隆丙种球蛋白病原发性良性单克隆丙种球蛋白病一过性单克隆丙种球蛋白病一过性单克隆丙种球蛋白病持续性单克隆丙种球蛋白病持续性单克隆丙种球蛋白病继发性单克隆丙种球蛋白病继发性单克隆丙种球蛋白病非淋巴网状系统肿瘤非淋巴网状系统肿瘤单核细胞白血病单核细胞白血病风湿性疾病风湿性疾病慢性炎症慢性炎症冷球蛋白血症冷球蛋白血症原发性巨球蛋白血症性紫癜原发性巨球蛋白血症性紫癜丘疹性粘蛋白沉积症丘疹性粘蛋白沉积症家族性脾性贫血家族性脾性贫血一、免疫增殖病的概念与分类一、免疫增殖病的概念与分类 二、免疫增殖病的免疫损伤机制二、免疫增殖病的免疫损伤机制 指单克隆浆细胞异常增殖并伴有单克隆免疫指单克

4、隆浆细胞异常增殖并伴有单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。 （一）浆细胞异常增殖（一）浆细胞异常增殖HLAHLA抗原抗原 染色体脆弱位点染色体脆弱位点 癌基因的过度表达癌基因的过度表达 物理因素物理因素 化学因素化学因素生物因素等生物因素等（二）正常体液免疫抑制（二）正常体液免疫抑制IL-4 IL-4 启动启动 B B分化分化IL-5 IL-5 活化、继续促进活化、继续促进 B B分化分化IL-6 IL-6 促进浆细胞分化促进浆细胞分化抑抑制制病病 理理 生生 理理临临 床床 表表 现现轻链的沉积轻链的沉积淀粉样变性淀粉样变性 巨舌；唾液腺肿大；吸收不良；

5、充血性心巨舌；唾液腺肿大；吸收不良；充血性心力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱轻链蛋白尿；高钙血症与高尿轻链蛋白尿；高钙血症与高尿酸血症；淀粉样变性；浆细胞酸血症；淀粉样变性；浆细胞浸润浸润肾性尿毒症肾性尿毒症氮质血症；成人范可尼氏综合征（糖尿，氮质血症；成人范可尼氏综合征（糖尿，氨基酸尿，肾小管性酸中毒）氨基酸尿，肾小管性酸中毒）单克隆蛋白高浓度单克隆蛋白高浓度粘稠度过高粘稠度过高视力障碍，脑血管意外视力障碍，脑血管意外纤维蛋白聚合的障碍；纤维蛋白聚合的障碍；M M蛋白包蛋白包裹血小板裹血小板血液凝固障碍血液凝固障碍 紫瘢、鼻衄，其他出血现象紫瘢、鼻衄，其他出血

6、现象正常球蛋白减少；正常球蛋白减少；迟发过敏反应降低迟发过敏反应降低感染感染 肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎；流感杆肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎；流感杆菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹（三）异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤及相关临床表现（三）异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤及相关临床表现（四）溶骨性病变（四）溶骨性病变u瘤细胞分泌瘤细胞分泌破骨细胞活化因子破骨细胞活化因子(OAF(OAF）, ,使破骨细胞激活使破骨细胞激活, ,在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收局部骨吸收。u成骨成骨细胞和细胞和破骨破骨细胞活性细胞活性失衡失

7、衡。u成骨细胞、浆细胞表达成骨细胞、浆细胞表达RANKLRANKL增加，并伴有增加，并伴有骨生成素水骨生成素水平降低平降低, ,导致导致RANKL/ OPGRANKL/ OPG比率增高比率增高, ,引起引起破骨细胞激活和破骨细胞激活和骨吸收骨吸收。（四）溶骨性病变（四）溶骨性病变u骨髓基质细胞产生的巨噬细胞炎性蛋白骨髓基质细胞产生的巨噬细胞炎性蛋白IL-1IL-1、IL-3IL-3和和IL-6IL-6水平升高水平升高, ,促进促进破骨细胞破骨细胞的过度的过度活化活化。u骨髓基质分泌骨髓基质分泌IL-3IL-3、IL-7IL-7、DKK1DKK1增加增加, ,抑制成骨细胞抑制成骨细胞的的分化。分

8、化。三、常见的免疫球蛋白增殖病三、常见的免疫球蛋白增殖病u免疫球蛋白增殖病：免疫球蛋白增殖病：浆细胞异常增殖所引起的免疫球蛋白异常增加导浆细胞异常增殖所引起的免疫球蛋白异常增加导致的集体病理损伤的疾病，又称致的集体病理损伤的疾病，又称丙种球蛋白病、丙种球蛋白病、高免疫球蛋白血症高免疫球蛋白血症 。u异常免疫球蛋白特点：异常免疫球蛋白特点：1.大量合成大量合成2. 无免疫活性、无抗体活性、增加血液粘滞度无免疫活性、无抗体活性、增加血液粘滞度3. 正常成分减少，即多样性免疫球蛋白减少，正正常成分减少，即多样性免疫球蛋白减少，正常免疫功能下降常免疫功能下降M M蛋白（蛋白（M protein, MP

9、 M protein, MP ）：）：一类免疫球蛋白或免疫球蛋白片段（轻链一类免疫球蛋白或免疫球蛋白片段（轻链或重链）的异常增多，但多无免疫活性。或重链）的异常增多，但多无免疫活性。形式形式 完整完整Ig (IgG, IgA, IgM) Ig (IgG, IgA, IgM) 轻链轻链（链链, 链链) 重链（重链（链，链，链，链，链）链） M M蛋白临床意义：蛋白临床意义：u血清免疫球蛋白定量测定初筛检测血清免疫球蛋白定量测定初筛检测M M蛋白蛋白。u血清区带电泳时可检出血清区带电泳时可检出M M蛋白蛋白。u免疫电泳和免疫固定电泳可免疫电泳和免疫固定电泳可鉴定鉴定M M蛋白的类型蛋白的类型。u对

10、对M M蛋白含量的动态监测，可为丙种球蛋白血症的病情蛋白含量的动态监测，可为丙种球蛋白血症的病情和疗效判断提供一定的价值和疗效判断提供一定的价值。 本本- -周蛋白（周蛋白（B-JB-J蛋白）：蛋白）： 轻链合成超过重链时，游离于血清中，由于分轻链合成超过重链时，游离于血清中，由于分子量较小，容易通过肾小球从尿中排出，而在尿中子量较小，容易通过肾小球从尿中排出，而在尿中检出。检出。多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（Multiple MyelomaMultiple Myeloma）：）：浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，也称浆细浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，也称浆细胞骨髓瘤。胞骨髓瘤。一、多发性骨髓瘤一、多发性骨

11、髓瘤骨痛骨痛：弥漫性骨质疏松：弥漫性骨质疏松, , 基质出基质出现穿凿样溶骨性病变现穿凿样溶骨性病变, ,颅骨最典型。颅骨最典型。肾脏损害肾脏损害；M M蛋白蛋白；贫血和血贫血和血小板减少小板减少；神经系统症状神经系统症状：感觉感觉功能障碍功能障碍甚至瘫痪；甚至瘫痪；高黏滞度导致高黏滞度导致头痛、视力障碍及视网膜病变头痛、视力障碍及视网膜病变；免疫缺陷：易发生感染免疫缺陷：易发生感染；多发于；多发于老年人。老年人。主要临床特征主要临床特征 一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤u免疫球蛋白测定时相应单克隆免疫球蛋白测定时相应单克隆IgG、IgA、IgM、IgD、IgE升高。升高。u血、尿轻链测定时相

12、应轻链血、尿轻链测定时相应轻链或或 升高，升高，/ 比值异常（比值异常（M蛋白或本蛋白或本-周蛋白）。周蛋白）。u血清区带电泳时出现狭窄浓集的异常区带（狭窄，高）血清区带电泳时出现狭窄浓集的异常区带（狭窄，高）u免疫固定电泳时泳道出现相应的异常条带，可以对多发性免疫固定电泳时泳道出现相应的异常条带，可以对多发性骨髓瘤进行进一步的鉴定和分型。骨髓瘤进行进一步的鉴定和分型。（二）主要免疫学特征（二）主要免疫学特征 一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤血清区带电泳（血清区带电泳（MMMM）免疫固定电泳（免疫固定电泳（MMMM）分型分型 类类 型型发生率发生率（% %）本本- -周蛋白尿阳性周蛋白尿阳性率

13、（率（% %）临床特点临床特点IgG50-6050-6050-7050-70典型症状典型症状IgA20-2520-2550-7050-70高黏综合症多见高黏综合症多见IgM119090高黏综合症最常见高黏综合症最常见IgD1-21-29090骨髓外病变、溶骨病变多见、骨髓外病变、溶骨病变多见、44%44%淀粉样变淀粉样变IgE0.010.01少见少见非分泌非分泌型型1-51-5无无溶骨病变较少，神经系统损害溶骨病变较少，神经系统损害较多见较多见一、多发性骨髓瘤一、多发性骨髓瘤2020 修订版指南是继 2017 版后时隔 3 年的重大更新，共由 6 部分组成，修订的核心内容主要有以下四点：其一，

14、增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项 初诊，初次复发其二，难治复发性 MM 部分增加了嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 免疫疗法其三，再次强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者不可替代其四，强调维持治疗的重要意义2020修订版修订版多发性骨髓瘤检测项目多发性骨髓瘤检测项目2020修订版修订版多发性骨髓瘤检测项目多发性骨髓瘤检测项目能分化为成熟浆细胞的能分化为成熟浆细胞的B淋巴细胞的恶性增殖性淋巴细胞的恶性增殖性疾病，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸疾病，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆润，并合成单克隆IgM。又称又称Waldenstrem 巨球

15、蛋白病。巨球蛋白病。二、原发性巨球蛋白血症二、原发性巨球蛋白血症发病年龄较大，平均发病年龄较大，平均63岁，男性稍多于女性；岁，男性稍多于女性；病情进展时，多以病情进展时，多以肝、脾、淋巴结肿大肝、脾、淋巴结肿大为突出特征；为突出特征；疾病进展前数年可出现疾病进展前数年可出现雷诺现象雷诺现象及周围神经症状；及周围神经症状；大分子球蛋白大分子球蛋白IgM浓度过高导致浓度过高导致血液高黏滞综合症血液高黏滞综合症；贫血，血沉增快及出血倾向贫血，血沉增快及出血倾向；溶骨性病变与肾脏损害都较少见。溶骨性病变与肾脏损害都较少见。二、原发性巨球蛋白血症二、原发性巨球蛋白血症（一）主要临床特征（一）主要临床特

16、征 雷诺现象雷诺现象血管神经功能紊乱；导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断血清中单克隆血清中单克隆IgM明显增高明显增高，含量一般大于，含量一般大于10 g/L；尿中有本尿中有本-周蛋白周蛋白，常为，常为；血清中黏度增加血清中黏度增加4，发生，发生高黏滞综合症高黏滞综合症；正细胞正色素性贫血，正细胞正色素性贫血，ESR增快；增快；血清呈胶冻状难以分离血清呈胶冻状难以分离，电泳时血清有时难以泳动，集中，电泳时血清有时难以泳动，集中于原点是该病的电泳特征；于原点是该病的电泳特征；骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润。二、原发性巨球蛋白血症二、原发性巨球蛋白血症（二）主要免疫学

17、特征（二）主要免疫学特征 区带电泳免疫固定电泳本病主要与良性单克隆球蛋白病相鉴别。本病主要与良性单克隆球蛋白病相鉴别。后者观察数年，血清中后者观察数年，血清中M成分浓度无明显升高，成分浓度无明显升高，患者亦无淋巴结肿大，无肝、脾肿大或骨髓异患者亦无淋巴结肿大，无肝、脾肿大或骨髓异常。常。二、原发性巨球蛋白血症二、原发性巨球蛋白血症（三）鉴别诊断（三）鉴别诊断 重链病（重链病（Heavy-Chain Diease, HCD）：）：突变的突变的浆细胞所产生的重链异常增多或质量异常浆细胞所产生的重链异常增多或质量异常，不能与轻链装配，导致血清不能与轻链装配，导致血清重链过剩重链过剩，致使血清，致使血

18、清和尿中和尿中出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白重链重链所引起的疾病，又名所引起的疾病，又名 Franklin病。病。 三、重链病三、重链病与慢性抗原刺激和免疫球蛋白分子缺陷与慢性抗原刺激和免疫球蛋白分子缺陷有关。有关。 三、重链病三、重链病（一）病因（一）病因 重链病重链病 重链病重链病 重链病重链病 重链病重链病 三、重链病三、重链病（二）分型（二）分型 -HCD: 乏力、乏力、 发热、发热、 贫血、贫血、 软腭红斑及红肿软腭红斑及红肿,肝、肝、 脾、淋巴结肿脾、淋巴结肿大大,骨质破坏罕见骨质破坏罕见。轻度红细胞、轻度红细胞、 白细胞和血小板减少白细胞

19、和血小板减少 ,外周血及骨髓中嗜酸性外周血及骨髓中嗜酸性粒细胞增多粒细胞增多,并可见不典型淋巴样浆细胞。血清及尿液免疫并可见不典型淋巴样浆细胞。血清及尿液免疫电泳仅见单克隆电泳仅见单克隆重链重链 ,而轻链缺如而轻链缺如 ,尿中出现重链片段。尿中出现重链片段。三、重链病三、重链病（三）诊断标准（三）诊断标准-HCD: HCD中最常见类型。中最常见类型。慢性腹泻、慢性腹泻、 吸收不良和进行性消耗。吸收不良和进行性消耗。外周血及骨髓可见异常淋巴细胞或浆细胞。外周血及骨髓可见异常淋巴细胞或浆细胞。血清、血清、 浓缩尿、浓缩尿、 空肠液空肠液免疫电泳仅有单克隆免疫电泳仅有单克隆重链重链 ,轻链缺如。轻链

20、缺如。三、重链病三、重链病（三）诊断标准（三）诊断标准-HCD: 多伴发于慢性淋巴细胞白血病或者恶性淋巴细多伴发于慢性淋巴细胞白血病或者恶性淋巴细胞疾病。胞疾病。肝、肝、 脾肿大而浅表淋巴结肿大常不明显脾肿大而浅表淋巴结肿大常不明显。血清蛋白免疫电泳仅见血清蛋白免疫电泳仅见重链重链 ,而轻链缺如而轻链缺如。三、重链病三、重链病（三）诊断标准（三）诊断标准三、重链病三、重链病轻链病（轻链病（Light-Chain Disease, LCD）：）：浆细胞发生突变和异常增生，产生大量的异常轻浆细胞发生突变和异常增生，产生大量的异常轻 链，链，致血浆中轻链异常增多，经肾脏从尿中排出，部分过致血浆中轻链

21、异常增多，经肾脏从尿中排出，部分过多的轻链蛋白沉积于肾脏和其他内脏组织，引起淀粉多的轻链蛋白沉积于肾脏和其他内脏组织，引起淀粉样变性而导致的疾病。样变性而导致的疾病。四、轻链病四、轻链病发病年龄轻；发病年龄轻；以发热、贫血、严重肾功能损害为主要症状；以发热、贫血、严重肾功能损害为主要症状；多数患者溶骨性损害严重。多数患者溶骨性损害严重。（一）主要临床特征（一）主要临床特征 四、轻链病四、轻链病血清中血清中免疫球蛋白水平轻度降低或处于正常水平低限免疫球蛋白水平轻度降低或处于正常水平低限，但，但免疫球蛋白免疫球蛋白/型比值明显异常型比值明显异常；血清蛋白电泳血清蛋白电泳几乎几乎无无M带带，但，但尿

22、蛋白电泳显示尿蛋白电泳显示M带带，位于，位于区间；区间；血清和尿中可同时检测出同类型的免疫球蛋白轻链片段；血清和尿中可同时检测出同类型的免疫球蛋白轻链片段；尿中可检测出本尿中可检测出本-周蛋白周蛋白。（三）诊断标准（三）诊断标准（二）主要免疫学特征（二）主要免疫学特征 四、轻链病四、轻链病型型型：肾毒性较强型：肾毒性较强,肾功能衰竭是本病致死肾功能衰竭是本病致死原因。原因。（三）分型（三）分型 四、轻链病四、轻链病型型110%,形态正常或形态正常或异常异常浆细胞浆细胞1g/L，80%以上以上型患者则型患者则1g/L。（一）冷球蛋白血症（一）冷球蛋白血症五、其他丙种球蛋白病五、其他丙种球蛋白病淀

23、粉样变性淀粉样变性:新陈代谢紊乱疾病，由不同病因所致的淀粉样新陈代谢紊乱疾病，由不同病因所致的淀粉样蛋白纤维以不可溶的形式在细胞外沉积，导致蛋白纤维以不可溶的形式在细胞外沉积，导致多器官组织结构与功能损害的全身性疾病。多器官组织结构与功能损害的全身性疾病。 五、其他丙种球蛋白病五、其他丙种球蛋白病（二）淀粉样变性（二）淀粉样变性1.病因病因 蛋白质代谢紊乱。蛋白质代谢紊乱。家族遗传史。家族遗传史。抗原刺激下，浆细胞功能紊乱，释放出免疫抗原刺激下，浆细胞功能紊乱，释放出免疫球蛋白。球蛋白。与长期慢性炎症刺激。与长期慢性炎症刺激。六、其他丙种球蛋白病六、其他丙种球蛋白病（二）淀粉样变性（二）淀粉样

24、变性2.分型分型原发性淀粉样变：局限型和系统型。原发性淀粉样变：局限型和系统型。继发性淀粉样变继发性淀粉样变:继发于长期慢性传染病或伴有继发于长期慢性传染病或伴有严重组织分解破坏的感染之后。严重组织分解破坏的感染之后。家族性淀粉样变性家族性淀粉样变性:以周围感觉和运动神经和心以周围感觉和运动神经和心血管及肾脏淀粉样变性为特征。血管及肾脏淀粉样变性为特征。六、其他丙种球蛋白病六、其他丙种球蛋白病（二）淀粉样变性（二）淀粉样变性3.临床表现临床表现肾脏表现最强烈肾脏表现最强烈，早期仅有轻度的，早期仅有轻度的蛋白尿蛋白尿,可发展至可发展至全身水肿全身水肿,低蛋白血症和大量的蛋白尿低蛋白血症和大量的蛋

25、白尿。 舌炎、巨舌舌炎、巨舌常为本病早期症状，约占原发性系统型常为本病早期症状，约占原发性系统型40以上。以上。牙龈粘膜牙龈粘膜常见常见淀粉样浸润淀粉样浸润，故牙龈活检在诊断全身，故牙龈活检在诊断全身性淀粉样变时有较高的阳性率。性淀粉样变时有较高的阳性率。 六、其他丙种球蛋白病六、其他丙种球蛋白病（二）淀粉样变性（二）淀粉样变性第三节第三节 单克隆免疫球蛋白病的单克隆免疫球蛋白病的免疫学检验免疫学检验 定性定性M M蛋白蛋白用醋酸纤维素膜电泳和琼脂糖电泳。用醋酸纤维素膜电泳和琼脂糖电泳。 M M蛋白出现于蛋白出现于 区带中，不同类型的区带中，不同类型的M M蛋白的电蛋白的电泳后所处位置略有不同

26、泳后所处位置略有不同 一、血清蛋白区带电泳一、血清蛋白区带电泳正常急性炎症慢性炎症肝硬化肾病综合征一、血清蛋白区带电泳一、血清蛋白区带电泳1 14 4号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱号为多发性骨髓瘤病人的血清蛋白电泳图谱13 13 1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 11111212一、血清蛋白区带电泳一、血清蛋白区带电泳二、免疫电泳二、免疫电泳琼脂电泳和双扩结合。琼脂电泳和双扩结合。将抗原样品在琼脂平板上先进行电泳，然后加将抗原样品在琼脂平板上先进行电泳，然后加入抗体做双相免疫扩散，二者比例适宜处形成入抗体做双相免疫扩散，二者比例适宜处形成沉淀弧。根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀沉淀弧。根据抗血清的种类、电泳位置及沉淀弧的形状可以对弧的形状可以对M M蛋白作出判定。蛋白作出判定。 定性定性血清区带电泳与沉淀反应相结合血清区带电泳与沉淀反应相结合 M M蛋白在免疫固定电泳上显示狭窄而界限分蛋白在免疫固定电泳上显示狭窄而界限分明的区带，而