XXXXACCAHA胆固醇治疗指南-安全性推荐解读

1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南讲者 单位2013 AHA/ACC 新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.1. 已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Con

2、gress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.临床中，如何选择安全他汀？ 出血性卒中 亚裔人群安全性 肌肉安全性 肾脏安全性管理他汀治疗的肌肉症状 在接受他汀治疗的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉症状，包括疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理的 为了避免不必要的他汀停药，在启动他汀治疗前获得肌肉症状病史或当前的肌肉症状情况以确定基线情况Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j

3、.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续） 如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉症状或疲劳 首先停用他汀 通过以下检查，了解有无横纹肌溶解的可能性 CK 肌酐 尿液分析有无肌红蛋白尿Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续） 如果他汀治疗期间出现轻-中度肌肉症状 在症状评估前，停用他汀 评估患者可能引起肌肉症状风险的其他情况 如果停用他汀后2个月，肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉症状是由其他原因引起 其他可能引起肌病的原因：甲状腺功能减退、肾功能或肝功

4、能受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.2011 FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM） 评估终点： 肌肉相关不良事件包括肌

5、痛、横纹肌溶解、肌酶升高； 肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关0246810肌痛肌痛横纹肌溶解横纹肌溶解肌酶升高肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶

6、水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281242012年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在“真实世界”人群的肌肉安全性该研究使用FDA不良事件报告数据库2007年7月1日-2011年3月31日之间

7、的数据，重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评估肌肉不良事件报告数量统计包括“主要事件”，即病例报告以该肌肉症状为主；和“全部事件”，即病例报告中含有该肌肉症状的全部报告例数。结果检索到 39,007例“主要事件”报告； 147,789例“全部事件”使用处方比例标化的事件报告比例，评估不同他汀的肌肉不良事件风险Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse

8、Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866结果：所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于其他他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e428

9、66. doi:10.1371/journal.pone.0042866100%55%26%17%7.50%74%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀所有肌肉不良事件风险：其他他汀 vs 瑞舒伐他汀横纹肌溶解风险：瑞舒伐他汀仍然居于高位91%38%71%16%14.00%100%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Databas

10、e Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀众多高质量研究证据显示：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB,

11、 et al. Am J Cardiol 2003;92:670676阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:61672.91.42.71.50246810所有原因肌痛治疗相关肌痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)临床中，如何选择安全他汀？ 出血性卒中 亚裔人群安全性 肌肉安全性 肾脏安全性1. Shepherd J et al. J Am Coll Cardio

12、l. 2008;51:1448-1454. 2. 霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31% 1肾功能不全（MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.4ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率超过60% 2回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）PLANET 进展性肾病无糖尿病 (N=237)n空腹LDL-C 90 mg/dLn中

13、度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变进展性肾病合并糖尿病(N=353)n1 型或2型糖尿病n空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANETPLANET研究设计对尿蛋白的影响：阿托伐他汀显著减少，瑞舒伐他汀未减少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.003 PLANET I：进展性肾病+D

14、MPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033 PLANET I：进展性肾病+DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓PLANET II：进展性肾病无DMDick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有

15、不同的影响基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”PLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾脏无不良影响eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改变0.18ml/min/1.732/年P = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 1.Colhoun HM, et al. Am J Kidney D

16、is. 2009;54:810-8192.Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:7287343.Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-11394.Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-7505.Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐清除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰剂GREACE 2冠心病+C

17、KD立普妥24mg vs 常规治疗TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗IDEAL 5冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变化 阿托伐他汀10 mg (n=3977)阿托伐他汀80 mg (n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：阿托伐他汀改善肾功能，强化治疗作用更显著Sheph

18、erd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 阿托伐他汀用于CKD合并血脂异常患者无需调整剂量2011 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者（3-5期），由于他汀治疗的不良事件常常与剂量和血药浓度增加相关，因此他汀治疗的安全问题和剂量调整尤显重要，此时应选择最少经肾脏排泄的他汀（阿托伐他汀）1. 立普妥产品说明书. 2013年4月12日版2. 舒降之产品说明书. 2010年7月5日版3. 可定产品说明书. 2011年1月5日版4. European Heart Journal. 2011;32:17691818各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量总结2013 AHA/ACC新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀，并明确了2类高强度他汀： 阿托伐他汀40-80m