实施新版GMP技术性问题答疑500题

1、1/57 实施新版技术性问题答疑题 说明： 、本答疑列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、 济南、长沙、广州召开的实施新版专项技术交渝会上搜集，四川省医药保化品质 量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名专家邓海根、锤 光徳、姜国明、丁徳海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿 后经参与讨论的专家审定，并由锤光徳校订、整理。本解答内容，仅可为解决实 际问题时提供一个参考，不作为实施版的依据或判定原则；若有与国家食品药品 监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的 解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的

2、原则和方 法，切忌生搬硬套或脱离规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在 可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。 、阅读范例： 对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在 内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的 含义如下： 、（十三）：表示“通则第条第十三款； 、（二）：表示“附录第七十七条第二款”； 、，其他。不能获得规范对应条款但属于相关范畴的具体问题归入此类。 无菌药品部分 （一）通则（） 答疑内容不仅适用无菌药品 除中规定的定期再验证外，其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而 定？如检査方法的再验证？

3、（） 答：是的，由企业根据门己的实际情况决定。延长或缩短视设备、设施的 维护状况而定。 洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接，仅用玻璃密封，如何控制尘埃 粒子的污染？如采用高效保护，但该处较潮湿，容易破坏高效，应如何处理更 好？（） 2/57 答：不管哪种型号的洗瓶机，在洗瓶过程中有大量的水及水汽，这一个小 的空间中，已不能用一般洁净区空间的标准去考察空气中微粒问题（不能在高温 高湿下测试），此外，如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护，髙效过滤器 必然长菌，带来更大的风险，因此，不应采用单向流保护。另一方面，如图所示， 在排湿气过程中，预热段经高效过滤的空气将渝向这个区间，它事实上不断起

4、着 清除可能的微粒的作用。 有企业做过这样的试验，在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下， 可测得这个区域的空气粒子达到了白级的要求。 冻干机未带蒸汽灭菌功能，能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而 达到新版的要求？（） 答：按质量风险管理的原则，凭数据说话，如能达到在线灭菌同样的要求， 按规范通则条，应是可以认可的。 水针生产线（三条线）使用一台空调机组，如何保证符合新版要求。（） 答：如果只生产一个品种，产量又特别小，也许是可能的。应根据具体情 况，通过风险管理获得适当的结论。 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（） 答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开來

5、讨论，因为（优良工程 设计规范）中，风险管理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用控制, 第三即是项目的管理。设计确认必须通过风险分析，应将风险管理的理念融入现 行质量体系中。年月FI,分布了一个文件（），它就特别强调将风险管理融入 现行质量体系的理念。 再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是 由企业自己来定，这要根据实际情况确定。如果你只是用一个新型的设备，例如 用一个立式的3/57 安瓶洗瓶机，來替代老式的安瓶洗瓶机，这样的确认完全可以由企 业自己根据供货商提供的信息完成。 粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证？可不可以以 最大产量最长时间做代表进

6、行验证？（） 答：通过质量风险管理来确定，因为实际生产屮可能因规格不同而采用不 同的模具（灌装头、灭菌车等）。 清洗后容器应存放于干燥的区域，如何进行设计使存放的容器达到干燥 的条件，同时便于操作？（） 答：一般情况是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。 国外企业有的采用干燥箱，以定时吹热风的形式干燥。当然也可采用带干燥程序 的脉动真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再过多考虑干燥区的地点及条件。 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？（） 答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种， 每个规格均为批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你

7、就不会提出这样的问 题。对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规 格可能只做一批，然后作风险评估。许多试验是用模拟品來做的，因为已证实了 温度场的分布，证明了设备的可幕性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证 是没有必要的。蒸汽灭菌及（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。 药厂所有的生产检验用设备，是否都需要做风险分析，如果在风险分析 与验证（确认）之间建立关联？（） 答：请注意对上一问题的答复。我们需要通过学习，加深对我国规范中风 险管理理念的理解。的，可供参考。 .无菌药品生产用管道安装需注意的方面？（） 答：规范有原则耍求， 另可参照（美国工程师协会）的技术标准实

8、施。 水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握？（） 答：水系统的初期验证一般为三周，由于季节变化可能影响水质，因此, 在一年后，须对监测的结果进行回顾分析，如数据显示稳定可靠的结果，则验证 合格。准确地说，验证的周期为一年，尔后才是FI常运行及监控阶段。 系统也有类似情况，但对初期验证是天还是天，视企业不同情况而定，不 作规定。季节的影响主要是温湿度，如产品有待殊工艺要求（如泡腾片生产的湿 度通常要低于），4/57 应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。 物料取样可否使用洁净采样车？无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可 否共用一个取样间？（） 答：如是非无菌约品，通常可用洁净采样

9、车。如是可最终火菌产品的原辅 料，可在条件取样；无菌原料药的取样，应在的条件下完成。不同要求的取样间 不应共同同一取样间。 在某药厂项目改造中有以下两种情况：、一条水针生产线，生产两种产 品，一种是最终灭菌产品，一种非最终灭菌产品；、厂房二层为头抱类产品（ 体），一层为普通固体制剂，但头抱产品的外包设在一层，此二个方案可行性 如何？（） 答：对此没有详细规定，方案）中，将要求相差很大的产品放在一起生产, 从质星及费用这二方面看是不合理的，除非一年的产星特别小，厂房闲置率十分 高；方案）中，普通固体制剂与头抱的暴露部分己分开设置，头泡的外包放在一 层，也不是一个很理想的方法，要看外包装的形式，如

10、是胶囊，出现破损概率较 大：如是己装入瓶子的片剂，只是贴签、装箱则风险较小。总之要根据具体情况， 作风险评估。如何掌握的解释权在国家局。 老式联动线（小容量注射剂必须改进才能通过新版吗？（） 答：再次说明，规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。国 际上，从来没有哪个版本的规定，某型号的设备可通过，而别的型号则不能通过。 设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由做出规定。问题 中的“老”和“新”是个含糊的概念。老联动线也有可能达到新版标准的要求，这要 看它对产品及匸艺相关的风险而定。 按照版药典，新建项目厂房的中，微生物及尘埃粒子的检测点及取样量 如何确定？车间运行一年

11、后，如何进行厂房的再确认？（） 答：在调试完成后，要验收是否达到设计标准，因此，应按洁净室施匸 及验收规范要求验收。厂房的洁净度测试是静态要求，悬浮粒子测试的収样点 及取样量要按的要求去做，因为对洁净区的划分不考虑微生物，只考虑微粒。 但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指 标，以便为口常生产制订监控计划奠定基础，这就是厂房的实际内容。 II常生产的环境监测计划则需根据匸艺的风险分析结果来定，其中微生物测试， 可参见国标 医药工业洁净室区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法。 车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及措施应有记录）， 将5/57 测试结

12、果以及所有坏境监测的结果进行年度趋势分析，与成凹顾性验证的报告, 必要时，对环境监测计划进行调整。如果厂房功能间没有调整变更大检修，就没 有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。 灭菌器（使用山东新华的设备）（器具灭菌、安甑灭菌）的排水是否也 是设有空气阻断？（、） 答：这是新版中的要求，以前的灭菌柜是否安装，要按规范的要求去检査。 洁净区水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水与下水连接前，有返 水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？（.） 答：所谓的返水湾即是水封，只能用以隔离來自污水管中的臭气或其它发 酵气体，无空气阻断的功能。 纯化水系统，一个二级反渗透机组分别给两个分配系统

13、供水是否合适， 如何连续更有利于降低污染风险？（） 答：原则上说是可以的，如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之 间污染的风险，还可采用如下所示的设置方式： （图中表示使用点，为无有毒区：为有有毒区，其它为共用区） 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理？纯化水系统中的活性炭是否需 要消毒或灭菌？不消毒会造成什么后果？（） 答：白来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在个菌，兵至更多，灭菌没 有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。 活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；二是去除游 离氯，以保护后道的玻璃钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀：三是过滤水中的 微粒：活

14、性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此， 活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如。C以上循环小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理 一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀火微生物，降低生物负荷。在巴氏消每或 蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将6/57 污染物排放。纯化水系统示例图如下： 如不采取这类方式处理，后道反渗透的生物负荷太大，细菌内毒素含量也 会因此增大，有可能超过反渗透的处理能力，使纯化水的微生物处于失控的状态。 在个别沟通中，发现企业确实存在上述情况，他们只是每半年更换一次活性炭, 无所述消毒措施，纯化水系统多年存在问题，却找不到原因。对问题的解答给了 他们深刻启示 晚上生产结束后，空

15、调系统应通过变频调节，系统维持适当压差梯度， 请问级形式的是否可关闭？() 答：如系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。另即自循环风 机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时， 应有可能关闭，总之，要根据风险评价结果來确定。 新版通则第条，已清洁设备最长保存时限及设备生产结束至清洁前所允 许最长间隔时限的确定如何验证？() 答：通常指微生物生物指标，通过不同时间取样，检査微生物生长的情况， 应控制在相应洁净区关键表而的允许限度。 “维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具, 应当放置在专门的房间或工具柜中。”在一般区是否可设维修间？()

16、 答：当然可以 7/57 “应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何确 认童程和精度？ 答:根据你的工艺和系统的要求來定。离此就无答案。() 生产后立即对设备进行清洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清洁 前所允许的最长时间间隔验证”？() 答：一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易 在常温下变质而难清洁的品种，这类品种要尽快清洗。 可采用哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？() 答：、对每个包装内的样品进行鉴别试验(这是欧盟对无菌药品的要求)， 华瑞就是对每个包装做的。欧盟収样规定的附件是区别对待的，非无菌药不一定 要对每个包装作鉴别试验。乂如

17、，美国人认可一个托盘的物品，可视作一个包装 处理。诸见邓海根老师年编写的欧盟指南中有关取样的附录。 、实施条码系统，建立可靠的可追溯性系统 确认与验证的区别是什么？新版下达以后，是不是设备的称为确认，操 作规程和工艺规程的称为验证？() 答：基本是这样。但也不完全是，验证不局限于设备的检査。如水系统的 验证，的验证，它们不是一般工艺规程的内容。 如何做配制罐在生产不同品种清洁后上批残留药液对下批药液的影响的 验证？（） 答：这是由药效及副作用来定的。为了简化，才设定了原则性标准。有一 个专题技术报告，约页。 车间稀配罐内部由于高温引起的腐蚀膜（内部变色）如何证明腐蚀膜脱 落物是否对药液有影响的

18、验证？（） 答：国外有文献提到，方法是表面钝化，定期清洁；只要设备的材料比较 好，一般可不必担心。如儿天就出了锈斑，那就是假货了。材料问题不是简单的 组成问题，与金属的结晶和表面处理关系很大，超出了企业的能力。不过，目检 能看出假货时，就要更换了。 如何理解独立复核？（） 答：独立复核，是指另一个人來友核，但不一定重复称量。 新版对水系统的要求，是否必须在贮罐安装在线？（） 8/57 答：新版无这类技术性要求。可以是在线的，也可离线测试。测试应包括 贮罐的出水、回水及每天最主要的用水点（主要用水点可定期测试）。 对吹灌封三合一挤出螺杆的材质有何要求？（） 答：版在设备第五章第七十一条规定设备的

19、设计、选型、安装、改造和维 护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风 险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。国际上，基本都 遵循这个原则，设备有技术性要求可査阅（ 美国机械工程师协会）及（卫 生制药设备）类文献。 .纯化水贮罐、纯化水使用回路怎样灭菌？注射用水贮罐及其使用管路怎 样处理？（） 答：纯化水使用回路微生物的日常控制通常采用中压紫外灯，第卷建议的 照射剂量是毫焦尔，企业一般可选毫焦尔，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作 用，包括蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些不敏感的菌也有很好杀菌效果， 此外，它能破坏光活化酶，降低受伤微生物的光复合作用。紫

20、外的选择、管路 变径及流速，均应在设计中解决，才能保证纯化水的水质。纯化水贮罐通常采 用巴氏消毒法，即用 9 的水循环小时以上。 注射用水系统则采用纯蒸汽灭菌。 我公司新建厂房内设有洁净电梯，经与厂家沟通，洁净电梯的厢体与井 道间有约的缝隙，井道中未经过滤的空气会进入洁净电梯内，如何实现厢体内的 洁净度符合的要求？（） 答：现所提问题中提到设计的井道只有的缝隙，这种可能性很小，请核实。 洁净电梯（通常是级）是可以实现的，现将大体原理作一阐述：电梯需设 小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的洁净区状态；当电梯 关闭时，电梯内达到设定洁净要求。此同时，井道设有抽风，以保持井道的相 对负

21、压，当电梯门打开时，电梯就成了工艺走廊的组成部分。 水系统因停产关闭，再开启后应做哪些验证？（） 答：这要看停产期间系统的检修及其它变更情况，还要看这类变更对系统 的影响，根据风险评估的结果做出判断。重大变更需要验证。 指南通则第条中提到：匕在安装、试车、验证和计划外维护、变更后， 水系统应经过质量保证部（）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维 护后，不必经批准即可使用 S （参见制药用水系统） 水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳定，那么丨I 常监测9/57 时是否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？（） 答：为了确保系统始终处于良好的受控状态，注射

22、用水及纯化水均应定期 全检，稳定的系统通常是一个月做一次全检。对注射用水而言，除细菌内毒素、 微生物外，此外，注射用水的电导，总有机碳在也应作为日常监测的项目。这 些项目是药典的规定，可将它们视作的补充；对纯化水而言，日常监测只测试 微生物指标。 大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品 返回至稀配罐重新灌装，诸问此操作是否允许作返工处理？（十三） 答：原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品 处理，不得返回稀配罐重新灌装，因为这个过程完全由人工完成，有导致额外 微生物污染的风险。 大容最注射剂同品种连续生产，批与批之间采用洁净压缩空气将罐底、 滤器、

23、管道的残留圧净后，请问是否可直接生产下一批？而无需用注射用水冲洗? （二十七） 这需要从三个方面来看，一是批的定义，核心是质量特性的均一性； 二是产品的稳定性、抗氧化性及促菌生长的能力；三是工艺的特殊性及其对质 量的影响。 我国规范通则第十四章，三百一十二条（二十七）批的定义：经一个或若 干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料 或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最 终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一 特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产 品量。 企业应从以上三个方面综

24、合考虑，进行风险评估，用数据来说明所作抉择 的合理性。最常见的简单做法是在批与批之间将贮罐作淋洗，因为它的表面积 最大，残留当然也大，而灌装机等管路只是在每天清洗.这是一种平衡风险与 收益的做法。各个企业情况不同，不宜照搬某个固定的模式。 小容最注射剂级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？（） 答：为什么要饮用水洗？须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常 是三水三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供 第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会 比冷的水好一些。 当然，并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设 定要求，也是允许

25、的。请见我国规范通则第三百一十一条企业可以采用经过验 证的替代方法，达到本规范的要求。 按照版，设备再验证通过生产批产品来校验设备。在版提到，设备再验 10/57 证可通过回顾历史，设备运行记录，检修记录，各仪表校验等。这样的话，是否 可以通过对设备的回顾历史记录进行设备再验证，就不再通过生产批产品來校验? 0 答：通过生产批产品来校验设备不是完整的提法。工艺验证是有先决条件 的，即所有设备按、及方案进行，达到要求后，才能进行工艺验证，换言之，、 及是工艺验证的先决条件。在正常运行后，如果生产线没有改造，工艺条件也 没有变化，就不要再做初始形式工艺验证了，但要对产品的质量情况（包括各 种偏差）

26、作回顾分析，如处在受控状态，；如发现异常情况，则应找到原因, 釆取纠正措施，此时，有可能要作某种类型再验证。另有一个问题要注意，说 到工艺，就一定是指产品，这也是概念上的问题，配制.过滤、灌装、灭菌, 这些均是工艺，你只是更换了灭菌柜的部件，不需要验证，只需要检査确认； 又如，你只是更换了滤芯，如果是同一型号和同一供应商，那也不必验证，只 要做常规的完整性检査；更不必从头至尾做三批产品。 按照版，内包材如安瓶，因成品已有留样是否可以不再留样？（） 答：取成品留样即可，不考虑空安甑瓶的留样。 .制剂企业生产所用的原辅料留样是否要模拟上市包装？（） 答：原辅料留样重点在原料，不是所有的辅料都要求留

27、样，如酒精及调的 酸碱，均无留样要求。原辅料的留样所用包装材料，应不影响留样的代表性， 可采用模拟上市包装，但模拟不是唯一的方式，例如有些企业的供需方之间有 严格的技术协议，发货的同时，发单独的小样。 .按照版，仓库与留样室的温度监控是否需小时连续监控？（） 答：对常温仓库与留样而言，高温及高湿度季节时，对仓库与留样室有较 大影响，其它季节，通常没有多大影响，没有必要强求全年连续监测。如果产 品要求阴凉库或冷库，尤其是冷库或冷藏柜时，例如卵磷酯，通常要求在 9 下 保存，温度高了，对产品质量有影响，此条件下，应有适当措施，如温度报警, 是否连续测试，无强制要求，这要根据产品及企业的实际情况来定

28、。参见美国 药典行章。 .不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需耍 采取空气阻断以及采取何种方式？（、） 答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗 槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体 方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无的设备而言，空气阻断是很极 为容易实现的。 具有、功能，处于级区用于配制各种药液的配液罐，相对应的区域包括 级区和11/57 级区，其排放管路是否需要采取空气阻断？以及采取何种方式？（、） 答：应当采取空气阻断方式，具体方法已见邓海根老师专稿以示例方式介 绍的方案。 具有、功能，处于级区生产用

29、罐，其排放管路是否需要采取空气阻断？（、） 答：这些，均应从原理上去考虑。污染及交叉污染不因为设备安装是否在 或级而改变，建议采取空气阻断方式（具体方法同上）。 设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空气阻断（其 中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门來控制（气动阀）？（、） 答：与产品容器储罐不直接或间接接触的设备（例如夹套），不需要考虑 空气阻断，其它就需要根据风险情况来考虑。例如，产品灭菌柜，容器已密封， 水和蒸汽不直接接触产品，但由于产品有可能存在小的渗漏，一般仍采取空气 阻断方式，这在欧美已是几十年前的共识。 .空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水

30、及排水 管道堵塞时，通过阻断位置的缺口漏水至工厂夹层的问题？（、） 答：这是日常维护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接 相关性。 .现有地漏在使用中需要注意什么？（、） 答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的 清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维 护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导 致污染的风险。 连续生产周期、未清洁的放置时间、清洁后的保留时间分别用什么指标 （标准）进行验证？（） 答：按质量风险管理的原则来确定。未清洁的放置时间、清洁后的保留时 间的验证至少应包括一个项目“微生物（）

31、.连续生产周期内的设备清洁应达到什么标准？（） 答：题目太原则，按质董风险管理的原则来确定。参见技术报告清洁 难验证。（） 专用设备需耍进行残留的验证吗？如果需要， 最大允许残留物最的标准 是多少？（） 答：根据风险来确定，如产品稳定，则基本不需要考虑残留，如产品易分 解，则要根据副产物的毒性来考虑。请参见：第号技术报告清洁验证。 12/57 原辅料取样，在取样车内取是否允许？（） 答：如是中草药或一般口服剂，但仍应有适当的清洗间和缓冲道；如是 无菌药品，应有适当的取样间。 设备上的非强检的仪表是否都要校准？（） 答：企业的仪表通常分为.，显示性指示性仪表不需要校准，只做功能 检査，看功能是否

32、正常，是否有损坏，无严格意义的精度要求，例如生产区的 湿度和库房的温度，还有自来水的压力。这类仪表也要定期检査，不叫校准, 功能检査的周期可以比较长。另二类仪表：一类是强制校验；另一类是定期校 验，均有精度要求。参见标准。 .纯化水注射水分配系统中回水安装流量计 （或流速计） 的必要性？是否必 须安装？（） 答：质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水点全部打开时，回水速 度应有米秒至米秒的流速，在时，应对此通过试验确认。没有强求安装流量计 流速计。 .有没有好的防止昆虫、小动物进入厂房的设施？（） 答：强化密封措施，特别是库房，另外，务必有适当的类似气锁的缓冲道, 还有灭虫灯等，有的企业将办

33、公室设在靠库房的外侧，强化了对库房的保护屏 障，这种思路是可取的。现一般企业采用的简单闸板，效果并不理想。 .是否所有设备都要做，包括标准的核心生产设备？如果需要，谙问至少 要求设备制造商提供哪些文件？由丁保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的 文件。0 答：企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专 利或关键技术数据。因此，的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备 的运行参数。在编写时，切忌不要盲目将不同企业的随意合并，也不要将供货 商认为技术保密的内容作为的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分 烦琐，将随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由

34、、 及和等国际标准管辖，它不是的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应 有（设备在供货商的测试），通过，企业的风险就大大降低了。这是目前企业 应努力的方向。 增加批最投产， 经验证其原工艺参数均适用， 必须另制定一个新的工艺 规程吗？（五） 答：文件的制订应从实际出发，讲究实用性。如处方及工艺参数均无变化， 只是批次量可能不同，那么，在工艺规程中，只需要列一个不同批次量的投料 用量表，原材料，辅料及包装材料的标准没有必要再重复打印一遍。批生产记 录应按不同的批次量制13/57 订，避免差错。 另一种办法是有一个基准的工艺规程，批次量不同时，原材料，辅料及包装材 料的标准只采用代码（背景是质量

35、标准），避免文件过多重迭。具体方法，由 企业根据本企业的情况处理。 .待包产品以及包装材料的物料平衡是否一定耍达到（因计数器与供应物 料的计数难免有偏差）？（、） 答：不必要，因为它以防止混批为目标，一旦出现混批物料平衡就会出现 明显的不平衡数据。物料平衡中最关键是标签的简称，而不是无标识空瓶子， 它在清洗前、后的平衡没有实际意义。 .在认证中是否一定要，没有做的需要补充？（） 答：是设计和改造的前提，已投放运行的多年老设备，没有必要再去写。 .纯化水系统再验证期间， 能否向生产车间输送纯化水？需要做哪些保障 措施？ （） 答：纯化水系统再验证可采用回顾性再验证的方式，回顾性再验证期间不 影响

36、正常使用，除非系统有重要变更。应有纯化水系统日常监控计划，包括项 目、取样点、频率、警戒限度和纠偏限度等。检测中发现问题，要按的原则处 理。 进行哪些质it活动需运用质量风险管理？（） 答：所有活动均应有风险管理的思维方式。在实施质星风险管理时，风险 有三种不同的情况：不符合法规要求的，不允许有；风险及后果清楚的，可根据 经验做出决策：心中无数的（有什么风险，发生频率及后果均不知道），则应建 立风险管理小组，完成风险评估。 无菌制剂的物料取样可否改成？（） 答：问题还不够明确。应是：不可最终灭菌产品物料无菌检査用样品，能 否在完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而不符合无

37、菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检査失去意义。 .已上药典的检验方法需要验证吗？（） 答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本豺不需要验证。要 做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准。 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质 （指外部培训取得的资质）？（） 答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由 适当资14/57 质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。 某些包材如玻璃瓶等，一个大批号内可能包含若干个小批号，此种情况 应如何制定管理的取样规则？（） 答：由于玻瓶的生产实际是连续的，可按供货的批号

38、取样，如供货的质最 十分稳定（查的水平和实际测试数据），经风险评估后取混合样。建议采用专用 量规，以加快检测速度。 .持续稳定型样品的考察条件是按该药品的稳定性考察条件还是常规留样 条件进行？（、） 答：按标签注明的常规留样条件进行。 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时, 水封处水反压造成影响。（、） 答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题: 水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就 可得到一个结论，不需要安装单向阀。 无菌室与微生物限度检査室，共用一套空调系统，回风直接排出，这样 是否可以？（） 答：独立系统的概

39、念及后果、气体过滤器的过滤机理，均需在处理实际间 题中加以考虑。如不考虑品种的特殊性，如青霉素、抗癌药等，共用一套空调系 统完全是川以的，这是欧美的常规做法，回风是否必要宜排？理由？微生物限皮 检査及无菌检査的要求是比较高的，直排的必要性是值得考虑的，风险在哪里？ 阳性接种如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 洁净区级换气次数达不到效果，这样是否可以增加风机达到效果，还是 重新改造好？（） 答：加大风机功率，从理论上说是一个方案，但要与设计院或专职人员讨 论，因为加大风量时，压力增大，而能耗的增加十分可观（不是简单的线性关系）， 可能有必要重新改造。 地漏清洁时，是否能打开小封？如何避免相关

40、风险？（） 答：是可能需要打开的，但请注意：清洁或消毒时，是不允许生产的，风 险是可以避免的。 15/57 目前我公司采用的洗瓶机为板式换热器，是否必须改成双管板？（） 答：最好更换，因为这并不需要多少投资；如是式的（双层板的形式），不 强求更换，因为洗瓶不是最终操作，它后边有隧道灭菌或产品灭菌，可解决微生 物问题，而微粒污染水半，则是验证的常规项冃。 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻 隔？灭菌柜安装在一般生产区？（、） 答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险， 欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑， 设空

41、气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的 风险，这是不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。 级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水? 答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的：洗手或冲洗器具的水池 可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度。（、） 在仓库的取样间设有洁具间， 可否用饮用水为房间的清洁用水， 洁净级 别为级？（） 答：地面、墙壁、不接触产品的工作面，清洗可用饮用水。 西林瓶更换厂家需做哪些准备工作？（） 答：风险评估，必耍时，耍事先考察容器密封件的完整性。 在风险控制中经常提到可接受标准，如何理解口J接受标准？（） 答：不同

42、情况下，可接受标准不同，不可能详细阐述。原则：可接受标准 应确保产品利匸艺符合注册的要求。 药品第条规定“清洁区与非清洁区之间，不同级别洁净区之间的压差应当 不低于帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应 当保持适当的压差梯度。”对于同级别的洁净间，如有压差梯度要求，是否能设 置为。或行业内有无通用的标准，比如?或者是？（） 答：请参见 第页，通常约在帕。企业可根据风险的大小自己作适当调整。 无菌检査是否仍需按灭菌柜次取样，每批取袋？国家局网站上发布的“药 品问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企 业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的

43、结果，确定从各个次灭菌设 备中抽样的数量（可16/57 以少于个样品）。但每批产品用于无菌检査的样品数量不得 少于中国药典无菌检査附录中规定的数量，无菌检査按批进行即可，不必 按每个灭菌柜次单独进行。”（四） 答：对国家局网站上发布意见的理解：）取样包括最冷点的位置，每个柜的 取样数可少于个单元：）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭 菌条件及等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请认证试生 产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的 一个规格即可？（、） 答：确切要求请与主管

44、部门联系。据悉，是正式生产线生产的产品，没有 全批次量的要求。 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个 阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？（、） 答：不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有帕的圧力， 下水道的气体耍克服这个阻力才能冲出。如果有水冲出，说明可能存在二方面的 问题：一是设计安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护: 另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。 大输液生产中使用的活性碳称量， 老厂改造时可如何来做？是否一定要 采用“负压称量”装置？（） 答：你将大量的活性炭加到了产品之中儿百克至数公斤不等，此同时，

45、你 却乂为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，诸问，从临床角度看，活性 炭有何生物活性？如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非 是表面的“不雅观”。 这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的。重要的问题是 要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需耍加活性炭的主药，加活 性炭，说明原料质最不过关，不认可使用不过质最关的物料。 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染 及交叉污染？是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒？（） 答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本 身反映了思路上的偏差。回风墙是一种节约空间的做

46、法，不可简单否认。采用回 风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。有一点还要请注意， 排污管路中有各种污17/57 染及微生物，它造成交义污染的风险了吗？那么回风管怎么 乂会造成交义污染的风险呢？难道送风停了，或回风机停了？至于清洁，清洁只 可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机, 但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染 （反流）？如何验证？（） 答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作 原理上去考虑问题，负斥怎么能将管中可能的残留物吹

47、到你生产的产品上去？ 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范 围中的一个点（通常是中值）。（） 答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设 计空间以内，均可认可。但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要収有挑 战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。 从普通区进入、级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区 工作服洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）?（） 答：即使有总更，从普通区进入、级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的 （可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。 取样人员要经过授权，应采取怎样

48、的方式来进行授权比较合适？（）18/57 答：所谓授权，就是正式批准的概念。可通过培训，使取样员懂得相关规 则，并能在实践中应用。通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合 要求，由质最部门批准即可。 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在度，相对湿度在的范围，如 果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认？如果就定为度, 相对湿度，还需不需要验证？（） 答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午） 实际超过C实际达。C也是可接受的，做时，温度超过也是允许的，因此时实际没 有生产操作。 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修？（） 答：对

49、工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维 修”论处，具体如何米握，还是要根据企业实际情况确定。 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行 验证？（五） 答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、 浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的 调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。 级区设备排水的形式？如果用培训材料中的形式，漏斗敞开对房间环境 有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检査。（、） 答：这是一种很通用的做法，在国际标准和中收载，房间保持正压，漏斗 以下有水封，请问

50、漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。可从国际标准中找 相关内容，加深理解。 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分 答：题冃比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？（） 答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可 接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。 具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证? （、） 19/57 条：物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确 认。问题:）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等 要求管控？（） 答：由企业根据自己的

51、情况与供货商商定，不排除质量协议 请问压差计这样安装对吗？即压差计测量的是级与级区之间的压差，而 不是连锁风闸与级区之间的压差。（） 答：如是物料气锁，安装在和的位置均是可以的，也可以安装在气锁 以内，要注意的是二点：一是通气软管的连接方式，使它能够反映出二个区间的 压差：如果装在气锁中间，则控制的限度值要作调整，因为通常情况下，这是个 圧差梯度关系，气锁间本身是有送风的，它的压力値在级与级之间。 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如以下储存）等，是 否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致？（） 答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。况且， 储存条件要经过加速及常

52、规储存条件的考察，才能最终确定。 可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在 常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，温度低时，可达零下。C, 此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，温度基本是常温 To这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。 无菌原料的取样室按版是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库 设置？（） 答：可根据企业的实际情况來定，我国规范通则第八十二条通常应当有单 独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域 或采用20/57 其他方式取样，应当能够防止污染或交义污染。并没有必须设在库房的规 定。

53、据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、 容器与无菌工衣则从车间环境下密封后转运到仓库。例：药业公司的粉针剂（头 泡）车间在国家认证检查过程中要求头他无菌原料取样室必须设置在仓库，否则 不予发证。 企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部环 境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取次样品，取样间利用率极低。 而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间坏境，需要转运至库房，取样 间运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合 理，而且符合规范六十二条的要求。 还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的

54、产品放 在生产区，有混淆及差错的风险，不符合。这种担心是不必要的，因为取样间是 管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使 生产人员无法接触取样间的物料。 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行？（） 答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂成品的范畴。 制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，己进行了批的稳定性考察。新药、 仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。 在 投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。 有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。这样 做没有法规及科学的依据，而且大

55、大加重了企业的负担。 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗？（） 答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。通常或等，只有少 数使用点需要。请参考第卷蒸汽及水系统。 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域？（） 答：这类措施，以示例形式加以说明：整个房间相对负丿肯，通常设单独的 机组，有级送风，同时侧面设工艺除尘等。送风不宜过大，不得影响称量的准确 性。 版第条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确 认每一包装内的原辅料正确无误。”执行中，适用的方法有哪几种？（） 答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门 的规定（见欧盟附录）。具体方法，可

56、取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行 鉴别。拉曼光21/57 谱适用于有机化合物。 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证？ 或用其他方式解决最终除菌的问题？（） 答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有 效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。但可提一原则标准：除菌过滤 器应能达到个对数单位下降的水平，即。其它过细的技术性问题无法以简答形 式解决。 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现？（十一） 答：、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设 备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、

57、混合、 压片、胶囊填充等等 、系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范用 、再验证基本则只周限r灭菌柜及灭菌程丿子工艺；水系统通常都只需要进 行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。 .新版要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中 试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？（） 、“每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规 格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册 批准的工艺为依据”， o配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将 工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？ o车间在日常生产时出现的配制量只要

58、在这范围内，可否不用再次进行 工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证） 答：、在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生 产上。 、目前，我们国内可不这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要 全批量，因为我们生产的儿乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的 工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也 没有这种要求(他们要求的详细的总结材料)。 ()将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量 有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。 22/57 ()一般最大及半批星是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要 说死了。我

59、一直将它比喻成解方程的概念，不是四则运算。我们提问题总是从四 则运算的高度和母版上去卜功夫，思路不对。 关键设备与主要设备的区别？() 答：这要看对质最的影响程度了，按影响大小排列。这需要根据工艺和设 备的知识來判别。但总体说來，这二种设备对质量都有较大影响。 新版要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更, 那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗？ (A) 答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。 “应当定期检査防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取何措施，如何实施？() 答：、这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的

60、问题，找根源，然 后评估措施的可靠性和有效性； 、有经验的人，在车间走一下，看设备安装就能了解可能有风险，这是一 般条款解决不了的问题。 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司已经进行了留样，制剂 公司可否不对其进行留样？() 答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性，还是视情况而定，如集团公 司在国外，而生产工厂在国内，应留样。 如二者就在一个大院，那就不必了。 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如何做 到？() 答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能。如是官方机构, 体制上不可能做到。 除“有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量原因退货和召回的产品,