短方案超促排卵中过早黄素化与IVF结局的关系

1、短方案超促排卵中过早黄素化与IVF结局的关系第25卷第9Vo1.25,No.9生殖与避孕2005年9月Sep.2005Reproduction&Contraceptionhttp:/wwwRandC.cn短方案超促排卵中过早黄素化与F结局的关系傅薇韩金兰董曦彭献东徐军(上海集爱遗传与不育诊疗中心,l海,200011)【摘要】目的:研究短方案超促排卵过程中过早黄素化对IVF结局的影响.方法:回顾性分析299个促排卵周期结果:孕酮(P)水平随促排卵的进程呈上升趋势,在hCG注射后d1选峰值;P水平与E2和卵子数目有关,与LH无明显相关;当hCG注射日P>I.6ng/m

2、l时,临床妊娠率显着下降40.4%VS54.5%(P1.6ng/m1),而且随着P的进一步升高,临床妊娠率进一步下降;P升高并未影响受精率,优质胚胎率和胚胎数量.结论:P>I.6ng/ml提示了过早黄素化的出现,预示了临床妊娠率降低关键词:短方案;过早黄素化;体外受精胚胎移植;结局中图分类号:R321.33文献标识码:A文章编号:0253.357X(2005)09.054205在月经周期中,卵子成熟前发生的血清孕激素(progesterone,P)的过早升高被视为过早黄素化(prematureluteinization).在体外受精.胚胎移植(invitrofertilizati

3、onandembryotransfer,IVFET)的控制性超促排卵周期(12Ontrol1edOvarianhyperstimulation,COH)中的过早黄素化定义为hCG注射日或hCG注射日之前,P水平的过早升高.过早黄素化出现的机制以往普遍认为是由于向清黄体生成激素(1uteinizinghormone,LH)峰过早出现所致.但在目前所用的促排卵方案中,促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagonist,C_mRH.a)抑制LH峰早现的有效率达95%一98%tu,而过早黄素化的发生率并未相应下降到此水平,所以不能简单地将其归结于LH峰早现

4、.过早黄素化对M结局的影响,产生影响的作用环节,以及它的阈值一直为临床医生所关注.对此,学术界仍颇有争议,不同的研究得出了不同的结果【2】.为解决这些疑问,在上述研究的基础上,我们回顾性分析了本中心的299个短方案COH,以了解通信作者:傅截Tel:+86五l3459977Fax:+86-21?33180478;E-mail:fu_wei999-542-过早黄素化对IVF结局的影响.1资料与方法1.1入选病例2001.0卜2001O6在我中心的299个短方案COHt61.入选标准:年龄35岁,基础FSH<12rU/m1.HSG或B超示子宫Jj字正常.JVF指征包括:输卵管性不孕1

5、80例,男方因素64例,双方冈素36例,子宫内膜异位症l5例,不明原冈性4例.1.2激素测定放射免疫法测外周静脉血E:,P,LH水平(天津德普公司,放射免疫试剂盒),批内,批间差异均(5%.1.3统计方法所有数据表示为均数±标准差,根据需要,分别采用xz检验和非配对资料的t检验,P<O.05认为筹异具有显着性.所有统计采用SPSS11.5软件分析.2结果299个周期根据妊娠与否分为两组,两组间患者年龄,不孕年限,基础FSH,LH,E均无显着性差异(表1).hCG注射日P的水平米妊娠组显着高于妊娠组,其余指标无显着差异(表2).对近排卵目血清E,LH,P水平进行比较,P与

6、E2的发展趋势一致,均随着COH呈进行性升高,至hCG后dl达峰值,而LH水平则呈下降趋势,至hCG注射目降到最低,LH的这种发展趋势可能与GnRH.a的flare.up效应及垂体降调节起效时间有关(图1).将hCG注射日血清P水平按从0.9ng/ml起,每上升0.1ng/mJ为一个研究点,对研究对象进行分组,比较不同P值时妊娠率的差别,当P值>1.6ng/ma时,妊娠率出现显着性差异(P>1.6ng/ml,妊娠率为40.4%,P1.6ng/ml时,妊娠率为54.5%,P<0.05)(图2).表1妊娠组与非妊娠组基本情况±Table1Pati

7、entcharacteristicsofthepregnancyandnon-pregnancygroup表2妊娠组与非妊娠组在周期中的反应±Table2Cyclecharacteristicsandhormonevaluesofthetwogroups6.54一詈3l21021O日期Date.3.21O日期Date:54llO+妊娠Pregnancy-.一非妊娠Non?pregnancy.3.2.10日期Date注:以hCG注射日为d0Note:date0meansthedayofhCGadministration图1促排卵周期中近排卵期E2,P,LH的发展趋势Figure1The

8、developmenttrendof,P,LHinCOH543(【鼍口v*蟾目鼍d)*烬茸一w/毫.*rI蜒茸0.91.02.O24血清P水平SerumPlevel(ng/m1)图2hCG注射日P的不同闽值水平对妊娠率的影响Figure2Th,eeffectsofdifferentthresholdvaluesofPOnthepregnancyrate按P值1.6ng/r将周期分为1.6ng/rra(对照组)和>1.6ng/ml(研究组)组,两组间患者的年龄,不孕年限,基础FSH值,周期中所用Gn总量均无差异

9、,提示两组间患者具有可比性.对照组除血清P水平明显低于>1.6ng/ml组外,血清E:水平及卵子数也明显低,而LH水平无显着差异两组间的授精方式,受精率,优质胚胎率,平均移植胚胎数,子宫内膜厚度均无差异,虽然研究组移植的优质胚胎数显着高于对照组,但其临床妊娠率显着降低(表3).表3按P为1.6ng/m1分组,两组间各指标的比较±Table3ThecomparisonbetweenthegroupofP1.6ng/mlandP>I.6ng/ml±)544O8642O等IBzxx3讨论在本研究299个周期中,妊娠周期为138个,妊娠率为46%妊娠组与

10、非妊娠组患者的年龄,基础内分泌无显着性差异.比较两组间患者在周期中的反应,除hCO注射日血清P在两组间有显着性差异外,余指标均无显着性差异.进一步分析可见,当hCG注射日血清P水平>1.6n时,尽管移植了多个优质胚胎,临床妊娠率仍会显着降低.提示hCG注射日血清P水平可能与IVFET的结局有关.卵泡期血清P维持在低水平.排卵后随着黄体形成,P呈上升趋势,使增生艄子宫内膜转化为分泌期内膜,为受精卵的着床作准备.在卵泡期出现的P提早升高被称为过早黄索化,指在E:水平达到200pg/ml及卵子成熟以前,P的升高并伴有LH峰早珊】在COH中,它指在hOG注射日当天或之前出现的P升高.关于

11、COH中过早黄素化的发生频率,各家研究报道从13%一71%不等【2181.由于过早黄素化如此高的发生率,因此,它发生的机制,它对IVF结局的影响一直是研究的方向,而对于其所作的研究结论也是最具争议的课题之一.在自然周期中过早黄素化伴有LH峰的出现,所以人们也将COH中过早黄素化归因于LH峰.但是随着CmRH.a在COH中的应用,有效地抑制了LH峰的早现,文献报道其有效率达95%-98%【t】.临床观察到虽然LH峰被有效抑制,但过早黄素化的发生率并未相应减少.因此单纯地将其归结于LH峰显然不能合理解释所有的过早黄素化.在本研究中无1例LH峰的早现.为了解P在COH中的发展趋势及其与LH的关系,以

12、hCG注射日为0点,分别测hCO注射目前3d及hCG注射日后d1E2,LH,P,如图1所示,P呈上升趋势,至hCG后dl达最高值,两LH则在hCO日之前呈下降趋势,hCG后d1其血清水平有所上升,与P的发展模式截然不同.E:与P的发展趋势一致.这提示血清p在卵泡期后期出现的升高并非LH峰所致.对于过早黄素化的界定,比较一致的看法是以hCG日血清P水平为标准,但对于P具体升高至多少能定义为过早黄素化则尚有争议.以往研究中P值从O.8nedI-2ng/rrd均有报道z-s,"'-tol其中以0.9ng,'mt为闽值的研究报道较多.从本研究资料看,以0.9ng/ml为阈值,

13、过早黄素化的发生率高达91%,远远超过了文献报道口,因此我们考虑以0.9ng/砌为阈值不适合短方案COH我们以hCG注射曰不同层次P值对周期分组(P值从0.9neCm起始,每升高O.1ng/ml为一个层次),比较取不同P值分组时妊娠率的差别.P值从O.9ng/mt-1.5ng/ml,妊娠率均无差别;当P>I.6negro1时妊娠率出现了显着性差异,且随着P值的进一步升高,这种差异持续存在.按P>1.6ng/ml将所有周期分为两组,比较两组间的资料(表3),结果患者基本特征无差异,提示两组间妊娠率的着异_并非由于患者构成上的不同所造成的.P>I.6ng/

14、ml组的hCG注射日E:值高及卵子数多,移植的优质胚胎数也多,但临床妊娠率却显着降低,冈此推测在短方案COH中,P>1.6ne,/提示了过早黄素化的出现,预示着临床妊娠率的降低.对于过早黄素化影响IVF结局的机制存在不同的观点,有的学者认为它可使卵子及胚胎质最降低删,也有学者认为它并不影响卵子和胚胎质量,而是通过作用于子宫内膜容受性而使妊娠率降低【Io】.在本研究中,比较P>I.6ng/ml与P1.6n向两组间的超促排卵情况(表3),授精方式,受精率,优质胚胎率,平均移植胚胎数以及子宫内膜厚度均无差异,这些结果均提示了过早黄索化并未影响到卵子和胚胎质量.尽管P&am

15、p;gt;I.6ng/ml组移植了更多的优质胚胎,但它的妊娠率仍低于P1.6珊组,推测过早黄素化可能影响了子宫内膜的容受性Il2.在COH中,血清E"P水平远远超过生理水平,暴露于此种环境中的子宫内膜的发育不同予自然周期.在COH的卵泡后期,子宫内膜的发育比自然周期的内膜发育超前5d左右,这种超前的发育一直持续到采卵后7d13.同时E:可以增加子宫内膜上P的受体,加速内膜由增生期向分泌期转变【l4】.因此,P的过早升离会影响子宫内膜的发育,间质和腺体发育不充分,与胚胎的发育不同步,因而使妊娠率降低.关于过早黄索化产生有两种观点,一种认为是由于LH峰的早现,在GnRHa普遍使用后它己不

16、是导致过早黄素化产生的唯原因.另一种观点认为,在COH中由于多个卵泡的同步发育,每个卵子所分泌的P累积起来可导致过早黄素化的发生.通过比较本研究的两组资料,发现P>I.6ng枷组,hCG注射日E2水平和卵泡数均显着高于P<1.6ng/ml组,与文献报道相同1.卵泡期血清E:,P主要一545-由发育中的卵泡所分泌,在COH中,有多个卵泡同时发育,血清P水平是每个卵泡所分泌P的总和,所以卵泡数目多,则血清P水平亦高.同时,血清中E:水平升高可增加卵泡颗粒细胞的敏感性,刺激颗粒细胞产生孕酮n6】.由于过早黄素化可能降低妊娠率,因此应尽量降低其发生率.已有研究报道采用GnR

17、H拮抗剂可抑制过早黄素化的出现.在COH中,适当减少促性腺素的剂量,避免多个卵泡发育,密切监测血清P的水平,合理掌握hCG时机,都可以降低过早黄素化的发生.综上所述,本研究发现,在短方案超促排中,当hCG注射日血清P>I.6ng/ml,常提示了过早黄素化的出现,预示着临床妊娠率的降低:过早黄素化对卵子和胚胎的质量无影响,它可能是通过损害子宫内膜容受性而使妊娠率F降:过早黄素化的出现并非是LH峰的结果,而是血清E:水平升高和多个卵子发育所分泌的P累积的结果.参考文献:【l】PenziasAS.NafarelinversusIeuprolideinovulationinduc-tio

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20、(premature)riseofplasmaprogesteroneininvitrofertilizationcyclesinducedbya"longprotocol"ofgonadotropinreleasinghormoneanalogueandhumanmeno-pausalgonadotropins.JAssistRepr0dGenet,l996,13(3):207-l1.【5】HofmannGE,KhouryJ,JohnsonCA,eta1.Prematureluteinizationduringcontrolledovarianhyperstimulati

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28、1对实践指导意义从这4项研究中得到的重要启示是:使当今的IUD,无论有无抗生素的使用都是安全的.这对于诸如非洲这样的性传播性疾病高发地区的人口来说尤为重要.对于上生殖道感染率高的担心似乎显得没有必要,即使是在使用的头儿个月(Lee1983,Farley1992).正如WHO所说的那样,当今的带铜IUD是目前所能得到避孕方法中最安全,虽有效和可逆的避孕方法之一.抗生素的预防性应用可能降低患者到诊所的不定剃随访次数.作者(Sinei1990)提示与放置IUD有关的疼痛和出血可能是子宫内膜炎的亚临床症状.抗生素的服刚可能降低这些危险性,从而降低与医学问题有关的随访次数.同时,肯尼研究(Sinei19

29、90)得出的结果提示,降低医学问题相关的随访次数可以约费用和减少不便,在性传播性疾病高发地区,预防性应用抗生索具有良好的成本一效果作用.lO.2对研究指导意义感染率和停J斗j率是临床上衡餐IUD使用效果好坏的一个重要指标.另外,降低与IUD有关问题的发生率对于研究者米说是个很火的课题.肯尼亚的研究接纳了1800多名妇女,但对于判定所期望的治疗效果还缺乏足够的证据.在洛杉矶研究中,原先研究者期望有低的盆腔炎发生率,但结果将IUD的停剧率作为个主要的结局衡莓指标.在有1800多名对象参加的研究中,只发生2例输卵管炎.假设这些人群使用IUD是安全的,那么在这种环境条件一卜进步开展预防性应抗生素的研究可能没有多火的意义.译自wHOReproductiveHealthLibrary(No.5),Geneva,WH0/RHR/02.1,20029RelationshipBetweenPrematureLuteinizationandOutcomeofIVFinShort.termProtocolWeiFU