青蒿素的作用

1、1、青蒿的药理作用1. 抗疟作用 ：青蒿乙醚提取中性部分和其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟和人疟均呈显著抗疟作用。体内试验表明，青蒿素对疟原虫红细胞内期有杀灭作用，而对红细胞外期和红细胞前期无效。青蒿素具有快速抑制原虫成熟的作用。蒿甲醚乳剂的抗疟效果优于还原青蒿素琥珀酸钠水剂，是治疗凶险型疟疾的理想剂型。青蒿琥酯2.5、 5、 10、 15mg kg， 2次 /天，连续3 天，皮肤外搽，治疗猴疟均有不同程度疗效。5、 10mg kg， 2 次 /天，连续10 天，皮肤外搽即可使猴疟转阴。加入适量促透氮酮，可提高抗疟作用。脱羰青蒿素和碳杂脱羰青蒿素对小鼠体内的伯氏疟原虫 K173株的ED50和ED90分别

2、为12.6mg/kg和25.8mg/kg。体外试验表明，青蒿素可明显抑制恶性疟原虫无性体的生长，有直接杀伤作用。青蒿素、蒿甲醚和氯喹对恶性疟原虫的IC50 分别为 75.2， 29.4. 和 43.2nmol L。青蒿素酯钠对恶性疟原虫6 个分离株(包括抗氯喹株)有抑制作用。2. 抗菌作用 ：青蒿水煎液对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核秆菌等也有一定的抑制作用。青蒿挥发油在0.25%浓度时，对所有皮肤癣菌有抑菌作用，在1%浓度时，对所有皮肤癣菌有杀菌作用。青蒿素有抗流感病毒的作用。青蒿酯钠对金葡萄、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡

3、他球菌，甲型和乙型副伤寒秆菌均有一定的抗菌作用。青蒿中的谷甾醇和豆甾醇亦有抗病毒作用。3. 抗寄生虫作用：青蒿乙醚提取物、稀醇浸膏及青蒿素对鼠疟、猴疟、人疟均呈显著抗疟作用。体外培养提示，青蒿素对疟原虫有直接杀灭作用。电镜观察证明， 青蒿素主要作用于疟原虫红细胞内期无性体的膜相结构，首先作用于食物色膜、表膜和线粒体膜，其次是核膜和内质网。此外对核内染色体亦有影响。由于食物泡膜发生变化，阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使泡浆大量损失，内部结构瓦解而死亡。 青蒿素对间日疟、恶性疟及抗氯喹地区恶性疟均有疗效高、退热及原虫转阴时间快的特点，尤其适

4、于抢救凶险性疟疾，但复燃率高。此外，青蒿尚有抗血吸虫及钩端螺旋体作用。4. 解热作用 ：用蒸馏法制备的青蒿注射液，对百、白、破三联疫苗致热的家兔有明显的解热作用。青蒿与金银花组方，利用蒸馏法制备的青银注射液，对伤寒、 副伤寒甲、乙三联菌苗致热的家兔，有比单味青蒿注射液更为显著的退热效果， 其降温特点迅速而持久，优于柴胡和安痛定注射液对照组。金银花与青蒿有协同解热作用。5. 免疫作用 ： 用小鼠足垫试验、淋巴细胞转化试验、兔疫特异玫瑰花试验和溶血空斑试验等4 项免疫指标观察青蒿素的免疫作用，发现青蒿素对体液免疫有明显的抑制作用，对细胞免疫有促进作用，可能具有免疫调节作。青蒿素、蒿甲醚有促进脾TS

5、 细胞增殖功能。肌肉注射蒿甲醚对Begle 大外周血T、 B、 Tu 及Tr 淋巴细胞亦有明显抑制作用。亦明显降低正常小鼠血清IgG 含量、增加脾脏重量。降低鸡红细胞致敏小鼠血清IgG 含量。静脉注射青蒿素50-100mg kg 能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率(50.2-53.1% )和吞噬指数(1.58-1.91 ) 。青蒿素还可提高淋巴细胞转化率，促进细胞免疫作用。青蒿琥酯可促进Ts 细胞增殖，抑制TE细胞产生，阻止白细胞介素及各种炎症介质的释放，从而起到免疫调节作用。6. 对心血管系统的作用： 兔心灌注表明，青蒿素可减慢心率，抑制心肌收缩力， 降低冠脉流量。静脉注射有降血压作用，但不影

6、响去甲肾上腺素的升压反应，认为主要系对心脏的直接抑制所改。静脉注射20mg kg 青蒿素可抗乌头碱所致兔心律失常。7. 其它作用 ： 青蒿琥酯能显著缩短小鼠戊巴比妥睡眼时间。青蒿素对实验性矽肺有明显疗效。蒿甲醚对小鼠有辐射防护作用。2、青蒿的毒理作用青蒿素衍生物治疗的病人中很少有不良反应在泰国 3,500 例病例的前瞻性研究中未发现青蒿素衍生物有严重的不良反应Price et al., 1999a 青蒿素衍生物治疗对于孕妇也是安全的McGreadyet al., 1998但是在一些动物实验中业已明确证实了高剂量青蒿素衍生物具神经毒性见综述Brewer et al., 1998;Nontpras

7、ert et al., 1998,2000 有过两例接受青蒿素治疗后出现神红障碍的病例报道 Miller and Panosina, 1997 但这两个单独病例的神经障碍可能与他们的治疗无关根据青蒿素安全治疗的大量病例数据如果说出现神经毒性副作用， 那也是非常少的Dayan, 1998 体外试验中青蒿素对神经元细胞有毒性作用其机制可能与青蒿素抗疟作用机制相似血红素能增强青蒿素衍生物对体外神经元细胞的毒性 Fishwick et al., 1995 也有证据表明在这些细胞中药物与蛋白发生了结合Kamchonwongpaisan et al. 1997; Fishwick et al., 1998

8、 氧化压力在神经毒性中的地位也在最近得到了证实Schmuck et al., 2002。青蒿素的作用不同于引起蛋白核酸和脂质等混合损伤的典型氧化剂,1999首先不同于其它大多数氧化剂青蒿素不能被循环氧化和还原。因此一个药物分子只能产生一个自由基其次所有氧化内源性产物只能在高药物浓度100 M 实验中被观察到即Scott et al., 1989;Berman and Adams, 1997 但药物在至少低于此1000倍的浓度下即可发生作用所以青蒿素衍生物的毒性作用必定有更高的选择性。青蒿素毒性作用的选择性可能是由于自由基中间体介导的疟原虫组分共价加合物的形成血红素是一重要的烷基化靶标青蒿素-

9、血红素加合物的存在已在治疗浓度的青蒿素衍生物处理的疟原虫培养物中得到证实Hong et al., 1994 当与细胞外溶液保温反应时青蒿素与血红素形成共价键而且相似的青蒿素-血红素加合物在青蒿素处理的疟原虫中似乎也能形成Hong et al., 1994 青蒿素 -卟啉加合物的结构也已阐明Robert and Meunier,1997 像是具有一青蒿素诱导的卟啉环降解产物Adams and Bermand,1996;Bharel et al.,1998 活性内过氧化物与卟啉发生反应而失活的反之这表明这一反应在疟原虫杀灭中可能是非常重要的Cazelles et al. 2002 因此血红素即是青

10、蒿素衍生物的活化剂也是其作用靶标。如何避免青蒿素产生抗药性？单一使用青蒿素治疗疟疾，会加速疟原虫抗药性的产生，而若将青蒿素与其他药物相结合制成复合药，则对非并发型的疟疾有近95%的疗效，而且疟原虫产生抗药性的可能性很小。当前 尚无青蒿素抗性的临床相关的证据但因青蒿素衍生物的广泛应用青蒿素抗性最终有可能产生恶性疟原虫P. falciparum , Inselburg, 1985 和约氏疟原虫 ( Plasmodium Yoelii ,Peters and Robinson, 1999) 的青蒿素抗性株在实验室已培育成功不同恶性疟原虫的临床分离株和实验室培育株在体外对青蒿素的敏感性不同见综述Le

11、Bras, 1998;Wongsrichanalai etal., 1997, 1999 但这在临床上似乎并没有意义有两例恶性疟病人青蒿琥酯治疗失败但其疟原虫在体外似乎对青蒿素完全敏感Luxemburger et al., 1998 印度 Gogtay et al., 2000和塞拉利昂Sahr et al., 2001 也有青蒿素衍生物治疗失败的报道但复燃的疟原虫未进行青蒿素敏感性的体外试验一般认为青蒿素衍生物单独治疗后的复燃是由于诸如宿主代谢这样的药理学因素引起的并没有令人信服的证据证明青蒿素衍生物治疗的失败是由于疟原虫的抗药性。青蒿素抗性出现的延缓有以下几个原因。首先青蒿素衍生物的半衰期

12、较短因此疟原虫不可能暴露于低于治疗浓度的药物压力达足够长时间White, 1997其次因其对配子体的活性能降低疟原虫的传播Price et al., 1996; Targeet etal., 2001 因此经青蒿素衍生物治疗病人体内的疟原虫感染蚊子并传染其他病人的可能性大大降低最后青蒿素衍生物如今通常与其它抗疟药联合使用如甲氟喹 (Nosten et al., 1998) 苯芴醇 van Vugt et al.,1998,2000; von Seidlein et al., 1998 复方化疗趋向于延缓药物抗性的产生White, 1999;Nosten et al.,2000现已证实其它抗疟药

13、抗性相关的遗传突变对青蒿素衍生物的体外敏感性有影响 如引起对甲氟喹敏感性降低的pfmdr1 的突变导致对青蒿素衍生物的敏感性升高 (Price et al., 1999b;Duraisingh et al., 2000; Reed et al., 2000)令人感兴趣的是pfCRT 恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白76 位点的突变降低对氯喹的敏感性而升高对青蒿素的敏感性(Cooper et al., 2002) 虽然这些突变可能没有临床相关性但这两个食物泡蛋白的突变对青蒿素敏感性的影响确定了食物泡在药物作用机制中重要性我们最近已承担了确定约氏疟原虫( P. yoelli)青蒿素抗性机制的研究虽然一旦撤销药物