靶向给药系统

1、靶向给药系统诞生于 20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统，具有将药物选择性的传输并释放于靶组织.靶器官或者靶细胞，使靶区药物浓度增大，降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性 1 。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂 ， 随着研究的深入，研究领域的拓宽，从给药途径，靶向专一性及特效型方面都有突破性进展 ， 靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂 2 。1 靶向给药系统的分类靶向给药系统最初的定义是狭窄的，专指具有抗癌作用的一些制剂，随着新工艺设备的使用，优秀载体物质和辅料的诞生及应用

2、，靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类，现将靶向给药系统的分类简述如下（表1）。表1靶向给药系统的分类分类方式实例载体脂质体、微球、 微囊、 纳米粒、纳米囊、给药途径口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系多靶向部位 肝靶向给药系统、 肺靶向给药系统、 骨髓、靶向动力被动靶向给药系统、主动靶向给药系统、I靶向性机制生物物理靶向给药系统、生物化学靶向给药系统、：重靶向给药系统等2 靶向给药系统的设计理论靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可

3、以设计出基于不同机制的靶向给药系统2 。211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同，选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等3通过实验证实未经修饰的100200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统（RES）巨噬细胞从血液中清除，最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中，而50100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中； 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。730 dm微粒可以被肺机械滤阻而摄取 ； 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床 ，达到肝脏，脏和荷瘤器官中。基于这种原理，

4、可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向，或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中，以实现缓释与生物物理靶向。212生物化学靶向理论设计靶向给药系统生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同，可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官，以实现主动靶向给药。Pino等4 研究表明，内皮血窦腔面富含糖残基，用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺 N2乙酰半乳糖胺残基，而内皮外膜无上述糖残基，因此利用糖残基与血红蛋白，免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动

5、靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De2 Byuyn等5证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸, 而该阴酶不敏感的未知阴性离子,实验发现,在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在离子物质浓度显著升高,揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。213 生物免疫靶向理论设计靶向给药系统生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性,实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中,Morell 等 6 发现哺乳动物肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体（ASGP2 R） , 该受体可以专一的

6、识别以半乳糖为端基的糖蛋白,以这类糖蛋白为载体,或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面,就可以将药物靶向至肝实质细胞 ,主动向肝溶酶体细胞转运,而受体重新回到细胞膜,发生受体循环,可以重复利用。ASGP2 R 介导系统对肝有较高的亲和性,且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白 ,达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体,甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合,基于这种原理,可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给药系统。 抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系,所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗

7、原抗体特异性结合的特性,以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。214 多重靶向理论设计靶向给药系统多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。 3 靶向给药系统的靶向源动力靶向给药系统按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。这些制剂的源动力各不同。311 被动靶向的源动力及作用机制被动靶向即自然靶向,它的靶向源动力来自于机体的正常生理活动。在被动靶向系统中,药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、 微球等 ）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾

8、、肺等器官。被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径0113Wm）的微粒作为异物摄取于肝、 脾;较大直径（730Wm）微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径 50nm 微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能 3 。312 主动靶向的源动力及作用机制主动靶向是指药物载体表面经修饰后, 药物微粒不被单核吞噬系统识别,或其连接有特殊的配体,使其能够与靶细胞的受体结合。主动靶向的源动力在于微粒表面的特殊性质,使其能够逃避单核吞噬系统的作用,而被靶组织、靶器官或者靶细胞识别。主动靶向给药系统的作用机制为:通过周

9、密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。所以有人形象地将主动靶向给药系统称为“ 药物导弹”7 。 抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体,能选择性地识别具有特异性的配体 ,利用受体与配体的专一性结合,将药物与配体共价结合制成共轭物,或者在药物载体上连接受体所能识别的配体。313 前体靶向的源动力及作用机制前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物 ,前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应,使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用,在非

10、靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。4 靶向给药系统靶向性的影响因素靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性,主要由于制成靶向给药系统的微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、 肺和淋巴等组织器官中。靶向给药系统的靶向性受体受生理因素及载药微粒粒径及表面性质的影响。411 体内生理因素对靶向给药的影响体内生理因素主要是巨噬细胞的吞噬作用 8 。单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素( IgG、 补体 Cb3 或纤维连结蛋白 fibrinectin) 和巨噬细胞上的有关受体完成。吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞的表面,然

11、后通过内在的生化作用被巨噬细胞摄取。412 载药微粒粒径及表面性质对靶向给药系统的影响微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度,同时决定了吞噬的途径和机制。例如,用戊二醛处理过的红细胞容易受IgG的调理，从而通过Fc受体被迅速吞噬；用N2乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3 因子的调理,以最少的膜受体接触被吞噬。有亲水表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺部;如果亲水性表面吸附免疫球蛋白,使其表面具有疏水性则容易被巨噬细胞吞噬而作用向于肝部;带负电荷的微粒zeta 电位的绝对值越大,静脉注射后越易为肝脏单核巨噬细胞系统滞留而靶向于肝部;带正电荷的微粒则易被肺部毛细血

12、管截留而靶向于肺部。微粒表面接有配体则可以逃避单核吞噬系统的吞噬作用,靶向到具有相应受体的细胞或组织。5 典型的靶向给药系统511 脂质体脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成封闭式多双分层小球状新型药物载体,也称类脂小球或人工细胞。20 世纪 60 年代初 ,Banham 首先发现并制备了脂质体。70 年代,人们开始将脂质体作为药物的载体并用于控制药物的释放,脂质体可将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体制剂。可作为抗癌药物、抗寄生虫等药物载体,具有靶向性,还可增加药物稳定性或起控释作用。其具有制备简单、无毒、 无免疫原性、易实现药物靶向性等特点而日益受到人们的重视。51111 脂质

13、体的分类根据结构的不同,可将脂质体分为不同的种类。主要有以下几种:单室脂质体，粒彳至 25 nm;多室脂质体，粒径通常 5Wm;大多孔脂质体 ，粒径 (0113 ±0106) m;多相脂质体 ，粒彳仝01252m;修饰脂质体 ，粒径01255m。51112 脂质体实现靶向给药的原理脂质体可以通过被动靶向和主动靶向作用实现靶向给药。被动靶向:指将表面未经任何修饰的脂质体包裹药物注入体内,脂质体由于其粒径大小的因素,具有聚集于某些组织的趋势,从而实现不同组织的靶向给药。如将未经修饰的脂质体经静脉注射,很快被网状内皮系统所摄取,集中在肝、脾、肺、淋巴结、骨髓等部位,因而实现靶向给药。如果将

14、脂质体经肌肉或皮下注射,则有80%储存于注射部位,而皮肤外用脂质体则能进入角质层深部,甚至表皮下方的真皮层,利于在局部形成较高浓度的药物,增强药物在局部的活性,这对于皮肤外用制剂的研制有非常重要的意义 9 。主动靶向:指在脂质体双层膜上接上抗体、受体配体、糖残基、激素等归巢装置( homingdevices)作用于特定的靶器官或靶细胞，并释放出药物包被而产生作用。通过被动靶向作用实现靶向给药的脂质体主要有免疫脂质体、受体脂质体两大类。免疫脂质体:即单克隆抗体修饰的脂质体,它通过抗原2 抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官而实现靶向给药 Park 等 10 将脂质体阿霉素与具有肿瘤靶向性an

15、ti2 HER2 单克隆抗体相连接对大鼠体内的肿瘤进行治疗,其实验结果证明,阿霉素免疫脂质体与单纯的阿霉素相比,具有提高抗肿瘤效果及减少全身药物毒性,提高了药物的治疗指数即对肿瘤的靶向性。受体介导靶向脂质体:即受体脂质体,利用受体与配体特异性相互作用将配体标记的脂质体靶向引导至具有配体特异性受体的细胞、组织或器官。Gijsens 等 11 合成了转铁蛋白标记的PEG2 脂质体,用以包裹光敏剂AlPcS4 传递至 Hela 细胞 ,结果发现比单独用PEG2 脂质体传递效率要高 10 倍 ,即该脂质体具有明显的靶向性。此外,尚有一些特殊性质的脂质体用于靶向给药系统 ,如热敏脂质体、pH 敏感脂质体

16、、磁性脂质体等多种特殊脂质体靶向给药系统。51211 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料作为靶向给药系统的纳米粒,其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物、 海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等) , 如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星 ” (DOX) 。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内,并在细胞内释放DOX 。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等,是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质 14 。蛋白类高分子均易于代谢,并能以相对非专一的形式包埋药物。因此,可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外,蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面