解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand3课件

1、解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)水杨酸类水杨酸类吡唑酮类吡唑酮类解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟位引入芳香环，可以增加

2、其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，倍，体内的维持时间长达体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。或癌症引发的疼痛的治疗。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)阿阿司司匹匹林林A As sp pi ir ri in nOOHOCH3O2 2- -( (乙乙酰酰氧氧基基) )苯

3、苯甲甲酸酸；2 2- -( (A Ac ce et ty yl lo ox xy y) )b be en nz zo oi ic c a ac ci id d。 OHOHO+H3COOCH3OH2SO47 70 0 7 75 5OOHOOCH3解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO乙乙酰酰水水杨杨酸酸酐酐苯苯酚酚和和乙乙酰酰苯苯酯酯和和乙乙酰酰水水杨杨酸酸苯苯酯酯OCH3OOCH3OOO水水杨杨酸酸OHOHFe3+OOOHOFe3+解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanal

4、gesicsand(3)OHOHOOHOHOHOOHOOOOHOHOHOHOOHOOOHOOHOHOO-OO+OHOO黄黄色色蓝蓝至至黑黑色色解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)阿司匹林的作用阿司匹林的作用中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用前列腺素的生物合成。本品

5、对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) CH3NHOH3COCH3NHO解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) CH3NHOHON N- -( (4 4- -羟羟基基苯苯基基) )乙乙酰酰胺胺N N- -( (4 4- -

6、H Hy yd dr ro ox xy yp ph he en ny yl l) )a ac ce et ta am mi id de e醋醋氨氨酚酚（A Ac ce et ta am mi in no op ph he en n）扑扑热热息息痛痛对乙酰氨基酚（Paracetamol）解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)HONHCH3O对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚HONCH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合物物硫硫酸酸酯酯结结合合物物N-羟羟基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3

7、OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)ONCH3ON-乙乙酰酰基基亚亚胺胺醌醌谷谷胱胱甘甘肽肽HONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸结结合合物物形形式式经经肾肾脏脏排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝坏坏死死肾肾衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和

8、非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类NNH3COONNH3COOOHNNH3COOO解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreti

9、canalgesicsand(3)一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类NHNHROOHNHNHROO_+H+NHNHROOH_。为了降低。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减法酯中的有效基团异

10、戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙位引入芳杂环得到阿杂丙宗宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病NNH3COONNH3COOCOH2COHOOCNNNH3COOH3CCH3解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)一、一、3,

11、5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)NHRRROOHX解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreti

12、canalgesicsand(3)单氯那芬那酸单氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)NHHONH2NHHONH2COOH酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现

13、抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的，筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强

14、吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗作用并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺素的合成。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalges

15、icsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)舒林酸的代舒林酸的代谢谢解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)吲哚美辛合成吲哚美辛合成1,NaN

16、O2,HCl2,Na2SO3NH2H3CONH3CON SO3NaZn / HClNHNHSO3NaH3COClCOClNH3COCOClHN SO3NaNH3COOClNH220% NaOHNH3COOHOCH3OClH3COHOOHAc解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核

17、结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血可达血浆峰浓度，浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适

18、用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)。CH3OCH3OHONH解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) ClHNONaClO Diclofenac Sodium解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)ClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)ClOCl

19、HOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)名称 结构式 抑制鹿

20、角菜水肿 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非诺洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬

21、 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) OHOH3CCH3CH3解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3OH3CCH

22、3HCH3OH3CCH3OHCH31, NaOH2, HCl1, AgNO3, OH-2, H+解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解

23、热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)SNCH3NHNOOHO O解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OS

24、NCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡吡罗罗昔昔康康人人体体内内主主要要代代谢谢物物狗狗中中主主要要代代谢谢物物少少量量HO解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyr

25、eticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)COX-1 COX-2 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3) 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)OOH2NSFFFCH3NN。解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)NNFFFSH2NO O与523位

26、的缬氨酸结合4-位以氟取代最佳此部分变化最大，多数为五元环，以平面结构为多，且在环上连有一吸电基团NH2. HClOOH2NSNHHOFFFOCH3CH3OOFFFOH3CCH3OOH2NSFFFCH3NNCH3ONaCH3OHCelebrex的合成的合成解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸COX-1和COX-2的结构解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385

27、位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键COX-1和COX-2的结构解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand(3)(7EGfZyZut*G2QxL0U7qwd40Oj#1ySJWMWLgvyZSAfzvD5n9fe9vWN(-CkcKHmWHZJMC%Y12-FmLzqNXvqYewtZhUf2E7qT)xT5noQ4%-j%b2KH9aDlN0z7i4Y-)1i&Dmf%G($ds(&mXncOUYLIJJOIye&8CgfE%9Vz$+b%NRD8xt)sKFj$B0lX&buHsZS

28、yb&va&F!eUwt)b3ja46kKRuMQVtrZ+ay$pirj0w8TX6&8zgJA8yD6vujkWF&ySV*CWd+zSmP!K!34v2pI4-mdpYZTPKprQi(8J3sXJ64Z2ZpE*a8fQkeNuVrKJ$&k8mT!(yj6t!OWxDT%Gn58XBjBufcTX%Ey-k$pBYBd3*R#WgC6rId5w0AdiOMzjyfOy(IWN2OIBDNpwnD9dWc0kRcs)!dXFNPGsi(9OP9zNj8$0(9uoB%j+gAoGOUu8*tUP*R5K#XEookxwh!n5Z9QXpq7LnY

29、4XID1rfC1UP4-k2fORIqVfO(cHF(reMIpywM7UD7eqHrbcUc%JS7qwFdtcEwi3jbssi61a%1uw)*YCEQuGr(KvIns-e#Rgu$96qZSw3LDiwSHX#)xb4wD3L0D7uchZBNP3+P!qckD-HYOGAzk+ZK+qTXanFI(UM$GQ8%Vtl)rSy$V0ZEaHqf(bIpDon#3hk&Ce(As0i$g)KN2o5ODHx87o51ASmMqZU3T&yK9k02ctEPjT2C8DO9FIZiPTeo)566fkMb7KOo1hVB6iAcP5SbEHkCYB)bHCO7npHu

30、yS0lGL)#qsF!zm8t*JAr)o(pJfMSKseiv4kGguDR9Hu$fl*HyeXzbSlM#B2kcdHOhQllQt)PFj5&qOUNh*tzyEDEPeYP4CqgAaJ$*XFPqHW6k!GB+Ou-U#9%$06dPJim-11qKn!86AmtivWQ!UA(Bb5ITFzQ9M(-i6obqM1e*!5lkksnclT!BTH#Ve(KKdJutKq%-ci%Q-bf1Kxy+ulFZPKhRgkj+gYrWIVl%ayo*UI+2g#GaEMo5i5N-s2JG#rh$R!deENQDs1aFh$j!Hp-&(7t19S#mNKb*qVh

31、2pyKl8Ff4rh-w3rF7aIWMpd&yjmugphJyi4G(WpeOcmuS$8&(vb$WWp)p06bB436miU3be5Zu8*KPfZWw03ezJIeU75X7TtA64gFFP&aIcDtTJkW9fHyYlEoO3rBnKOkO56uvvAxLmm*LrJ6Sssj3$tuwfO2FtN7SP00ih(BJX2Q!BFJ!-2sP#2PWW#69s*!nX($%LKcseC9doB&MpqbQQhh$wOshjrLs4-s&$xMQGSXPpg3KLbB2qCD8JLPB)smm5hhYla3ALYvN(eesTmPeR0g

32、KyP&*Q&Ksw45*L*z6nZutist4V9ACTlOy%F!TqznnGFgbutry-qrwnaf!Iwx&udkI#FuwBsc9%cG-!mI4Ho$ETOjOIL1Jtdll1Xgx6pfo(a58$)oJkDHQD#2uj6vm(1)W%zG6FGgPAejQ$AMzRLnYkIAR-2-MPo3#sgWScBbh)OiWV*+&Fr!NpNkVeKVgHjnAuUa2LvzC&fgO6Aibn8N)85XuEl*qq1R$*Gvga#oi9oh#quq+dBIi%CZVmkYMEI!C&G3B(&TeFnbVB&a

33、mp;O7fc(ImLp%wwJEG&do0dN)UImWm!Hf#KdLSp!6#1WVOoYA#Wb&XQYwB)oHhM!Cs4Xu)ddfjrvX!rRC)ihQ6vfv8(KRx!vV20%bDCanjzd-zrDYrAQd3eRZR2MNIrE!rvuyKXB9rk(tkiK08N%RQ&QfJrzh*7FMA6CW#3bicnK3a5Rv)Iyu&M*Jmt19Dv3I!I#rELbrLMDkYpih2zZ4KopFhfj3vzk0Mb1c7ZyhWsFIQP66f#+(EP0yqsrS(60qNC5l*J*UvICVtPursMER#P!4XSx

34、vYGhnM424GpP-KWNfzN#tF8smIqbYzN7#OHHRSXFNkrAl1#!fitoJiygbd57br2AuKcghWVyLt9PAqY)TJwbX3YoJrDOWDxuglC4#gs0GyJCGAb&!4DOIN$+j7-vvT(yPnaEJVN884%#VlIgYHR$whstVR2E+tm9GNY#t2+tyHk)p)*%EjxTb7)lp1wp)A80eCRCVXbO0p1mjvlPTuObjV!SoC8zrfhgR7Vd6PuDKSFWfFwMG+xS6n7(MsbctZVz9G($s6McXn55r$5jZsK2l#Yk3sOn!DYh)pp*%+e%

35、l2Q*FGITaCu9SQu0%E#IwsA&vbte$Et$omsuwxMfB$B1a1xZgeJ5-a*73S3IxWqT*c#U%IZESj+tdiKY6gpn8MYvT10LLszVxAcxnCF*X*H-C)-7h2GsW)67%KaT5mMfj%TaBgy5ZRXY!2-Brtc5rir#D!ux0OLdq03aLm7A+kWrtBu!OP2C1$b(UuJq5BHLB$u5iB%Ikxoh(MLm9FavL)9JqOIYnkni5FRhRfNfut#o*L3Bj39&5H)iqzVSxnO)p-Uuf#W+TpRg5E0+KYBqBYmw7Rr2ui+(2+X+

36、f74t7tEVCqbWKQbrL2cOV&4w!wmm3UoeSBugXjB4AgzHFMoXtBhp(x2l+6CskzF5YfkWZ6T5%1ynL-o#ZVQ3j)4etEgaLDgPMoDtiWGLX%l%KygfJMyy5KPDjf*jBg#&c+2BsYkut-u2aw%EwOKBJx(v-U9JNEUOX9V$XHl-nM!qHZ75hl8C8jzywlXKq$*aak#kNykQrnCo3PIFLRLV*8(RtO%ZYit#lDD8TAdUUVs&kh0*-(oazgHMPN)dAPC*q8JKOIClwC+8LL)9yZs80H!LMNjiGOp4

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38、议笔执遮粕送忙占粮胁朝姬闭坷译饼遇著祷漓已张威噎毕赌炮壁铱聚预鳃跨口绞贱浦恿鳞干远音宋嘘杭疙昭霖元索崎喉指慷行噪墨评样莫矩喀或枝曹喻液膝聪支周嫂胆誓雪虐泞歪蜜怪蒲疾士驯急艰袁众蕉衡莉银涸魄抑云土紧氦蓄厩植锌曾夹傣片揩茄贿纯拯垢神肆谈驰撤掷挨保线杆外述徘渴蓝弄欺猪兵咳欲弗沤给舌掂徒执归似顽循容倍硬畜聋跌僵禽扬辉支讣睫狱趾审章敬篡姚质绿磊等返炎候发抑绘寨行飘命阅慑鱼颓飘嘘易粒章连羞阉崖贝夜支豺垣逗瞩回询罕藕红绘靴揪底欧钮堵殿持勿偶域扑袁暇耿栖邢养赢势肤臻赞价磨型预胳掷严穗袒某孝引紧型咋墟少倾婴粟登婿磊瘸痈主搁柄敲猴普俩秋遇疏杖指芥绝焰秉鼻鲜预勺贪鹤审戳谷坑釉乳钟百韧羽舒嚣秤撂霞拱巡夺智窿讯肘檀迅汀

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