制药企业的验证总计划

1、验证总计戈U药业有限公司1 / 32制订人：日期：审阅人：职务签名日期总经理副总经理生产技术部经理质量检验部经理设备安环部经理研究发展部经理批准人:质量总监2 / 327.7验证组织? 221.0概述? 52.0文件范围？?？ 53.0人力资源？?？53.1公司组织结构图？?？ 53.2人员资历？?？ 73.3部门职责?8?4.0工厂描述? 124.1工厂描述？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？4.2生产区描述? 124.3其他建筑与配合区描述?125.0人员和物料流程图?126.0工艺描述?126.1工艺流程图?137.0验证步骤?157.1介绍?157.2步骤?1

2、57.3方案的建立与描述?167.4培训I ?177.5方案清单?177.6验证时间表?193 / 32目录7.8验证职责？?238.0设备验证?239.0工艺验证？ 2610.0分析方法验证?2611.0保留时间验证?27?12.0纯化水系统验证?27?13.0注射用水系统验证?27?14.0溶媒回收系统验证?27?15.0系统验证?2816.0清洁验证? ? 2917.0标准操作规程的类别？?3018.0附加计划?3018.1环境监测? 3018.2变更管理? 3018.3批生产记录? 3018.4培训I ?3118.5仪器仪表校正？314 / 3218.6预防性维护? 3118.7日志与

3、状态标志? 3218.8再验证?3219.0设备历史档案?3220.0附录?3320.1方案样本?3320.2方案样本？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？ 3320.3方案样本？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？?？ 3320.4方法验证样本? 335 / 321.0介绍药业有限公司是一家由中国制药股份公司与科学部合作开办的中外合作企业。该公司生产原料药及其系列产品。 为保证无菌产品的质量， 公司严格按照组织生产， 产 品质量符合、 、 、及日抗基等多国药典。为保证产品的质量，我们制定了本计划。本总计划包括以下部分：工厂组织机构图与部门职责，工厂描述，工

4、艺流程，验证时间 计划表等。公司将按照本计划进行验证。如果系统发生了变更，对变更的部分进行验证。本验证总计划根据药业有限公司验证管理（-011）建立。2.0文件范围本计划将描述生产工艺与计划验证的设施。本计划规定了预计的完成时间及各部门在验证工作中的职责。本计划定义了（安装确认）、（操作确认）、（性能确认）和分析方法验证方案的组成，并提供了、和分析方法验证的文件 样本。本计划还描述了所有关键区域，描述了附加计划，例如培训、校正、维护保养、活洗与 灭菌、环境监测、变更管理、和批生产记录等内容。3.0人员与人力3.1公司组织结构图质量保证部副总经理质量检验部总经理公司，总经理公司，副总经理兼质量保

5、证部经理厂华申树脂厂，副厂长厂联营办3.3部门职责3.3.1质量保证部1.确保公司与产品质量有关的文件、标准、规定、事项与现行一致，与现行药事法 规保持一致；2.确保公司有一个健全的系统用于执行关键仪器仪表及设备的校验和维护保养及管理；3.确保有完整有效地稳定性数据支持广品的标小储存条件和有效期4.确保与质量相关的投诉被彻底调查和解决；5.确保物料被正确的进行测试并且结果被报告；6.确保关键的偏差被调查和解决；7.确保有效地执行内审8.审核并批准产品处方；9.审核并批准所有的标准和生产、检验、物料储存及销售用文件；10.审核并批准所有的与产品质量有关的标准操作规程及与之相关的表格；11.审核及

6、批准稳定性试验方案及有效期；12.审核及批准合同实验室及合同生产商；13.审核及批准验证方案及验证报告；14.审核及批准对质量有潜在影响的任何变更；15.确定各种原辅材料供应商；16.审核及批准标签及标示材料的型式；17.管理实验批；18.审核及批准各部门有关质量事项的报告；19.与产品质量相关岗位新员工或转岗员工的上岗资格审查；20.组织如等与质量相关文件的年度审查、发放、收回及销毁；21.编号系统及批号系统的管理；22.公司相关质量文件及记录的管理；23.批生产记录及批检验记录、稳定性试验记录的受控发放；3.2人员资历职称：高级工程师教育：华东化工学院工作经历：19981994199819

7、891993198719888 / 3224.产品标签样张的设计与管理；25.批记录及与质量相关的过期文件的销毁处理；26.国际注册文件的起草、组织会审、年度变更及报送；27.协助公司其它部门进行与质量相关文件的准备；28.已批准文件、归档文件的保管；29.所有与质量有关的变更的统计、整理及汇总；30.所有进厂原材料、包装材料、标示材料、中间体及成品的放行或拒收；31.决定退回产品或返工产品的处理方法；32.生产过程及实验批的过程监督；33.生产、质检、仓储、销售等环节的例行检查；34.产品放行入库之前批记录及相关资料的审查；35.对产品质量有潜在影响的关键偏差的调查和处理；36.对生产区进行

8、环境监测，对环境变化进行趋势分析；37.对下述产品进行取样：工艺用水、成品、无菌原辅材料及包装材料和验证样品；38.稳定性试验方案的建立和管理、留样审查；39.产品质量信息的处理：质量投诉、退换货和产品追回的过程实施及调查处理；40.原材料和包装材料的供应商审查；41.协调各部门有关产品质量方面的行为；42.稳定性数据的汇总分析；43.编制产品质量月报、进行产品年度审查；44.核算分析质量成本；45.收集最新发展等相关技术及质量信息；46.追踪并收集国家和省市的有关药事法规；47.组织进行自查，对查出的问题制定整改计划，并按计划进行检查、指导及推动改 善，结合最新理念，制定公司质量方面的工作计

9、划；48.制定公司员工培训计划；49.组织召开例会和质量分析会；50.协助公司各部门接受各种外部质量审查；51.负责公司质量管理宣传及全员质量意识的不断提高工作。3.3.2生产技术部1基本任务生产技术部是公司负责生产计划、生产调度、工艺管理的部门。在公司主管总 经理的直接领导下，负责执行根据公司方针目标编制的年度生产计划及季、月度作 业计划，并对计划执行情况进行统计分析；负责工艺管理、常规技措管理；贯彻执 行国家及上级有关安全生产的方针、政策、法规和指示。按公司培训计划对员工进 行安全教育，定期组织安全检查，编制安措并付诸实施。2职责范围2.1计划统计9 / 322.1.1负责年、季、月综合生

10、产计划的下达、调整，负责月度统计报表的综合分析。2.1.2负责生产调度工作，按照月度计划的各项具体要求，组织、协调、调度公司的 生产过程，确保月度作业计划和季度、年度作业计划的完成。2.1.3负责生产统计分析及月、季、年报工作。2.2生产管理2.2.1负责公司各产品的生产管理工作。组织生产，进行产品质量、现场管理、实施等工作，确保本部门方针目标的完成。2.2.2负责控制各品种的生产成本。2.2.3负责本部门现场管理水平的维持和不断提高。现场管理的标准制定、督促检查 工作。2.2.4负责本部门小组、班组管理及合理化建设活动的开展及成果评价。2.3工艺技术管理2.3.1负责贯彻中有关生产、工艺部分

11、的工作，保持、提高生产系统的管理水平。组 织对生产过程中发生的常见工艺问题进行分析，并配合相关部门进行质量问题的分 析和改进措施的实施。2.3.2负责各品种产品技术经济指标信息的收集、分析、交流等。2.3.3负责公司内全部具有成熟工艺的产品生产技术，负责组织对工艺纪律的检查和考核。2.3.4负责组织公司技术攻关项目的具体实施与总结。2.3.5负责公司生产技术方面合理化建议的落实。3.3.3设备安环部1.基本任务设备安环部是公司负责设备、动力、计量管理的部门，在公司总经理的领导下, 负责公司设备、动力、计量、安全和工程施工的管理，保证设备正常运行，保证公 司生产、生活的动力供应，贯彻执行国家计量

12、法规，做好公司仪器、仪表的计量工 作，负责公司施工管理，保证施工进度和质量。2.职责范围2.1设备管理2.1.1对设备的配置、选型、采购、进厂检验、安装、使用维护、检修、调迁、更新、改造、报废进行全过程管理。负责设备检修及维护保养计划的编制及 组织实施。2.1.2负责制订设备的各项规章制度，建立设备台帐。2.1.3负责主要设备备品备件的管理。2.1.4负责压力容器及起重设备的管理。2.1.5负责设备事故的管理。2.1.6负责设备年度审查。2.2能源管理.2.2.1负责公司的动力管理，确保水、电、汽、压缩空气、制冷、真空的正常供应。10 / 322.2.2负责制定主要耗能环节和重点耗能设备的合理

13、用能标准。公司有关部门逐步进行技术改造，降低能耗，提高能源利用率。2.2.3负责能源的计量工作。2.3计量管理2.3.1负责有关计量法规的宣传、贯彻执行，按要求开展计量工作。2.3.2负责组织编制仪器、仪表等计量器具、自控装置系统的大修更新计划。2.3.3负责组织编制公司最高级计量标准器的送检计划，强检计量器具的周检计划和一般计量器具的周检计划。2.3.4负责对公司仪器仪表的选型、到货验收、周期检定、报废全过程的统一管理， 并参与购置。2.4施工管理2.4.1负责公司工程施工的进度、施工质量和工程验收。2.4.2负责公司工程施工的预算和结算的管理。2.4.3负责公司的厂房设施的完好，及时进行维

14、护。2.5安全环保管理3.3.4质量检验部1.组织机构：质量检验部负责公司的质量检验工作， 下设两个组：理化检验组和微生物检验组。2.职责：2.1质量检验部职责2.1.1负责组织制订和修订原材料、包装材料、产品内控标准和检验规程并进行 实施，按内控标准对成品进行检验并出具检验报告。2.1.2负责进厂原材料、包装材料抽样与检验，工艺用水检验，并出具检验报告。2.1.3负责中间控制样品的检测2.1.4负责新检验方法的试验及实施。2.1.5负责对厂外实验室的审查及委托检验合同的签定。2.1.6协助有关部门进行工艺规程有关产品质量部分的编制，对本公司所用原、辅材料、包装材料、工艺用水的质量标准进行起草

15、，协助有关部门进行原、辅材料、包装材料供应商审核的检测工作。2.1.7参与本公司实施工作的检查。2.1.8参与有关部门组织的用户走访活动。2.1.9参与有关检验方法、生产工艺的验证工作。2.2理化组负责公司成品、原材料、包装材料、工艺用水理化指标的检验。2.2.1负责稳定性实验样品、用户投诉样品的检验。2.2.2参与质量标准及有关的起草、审核工作。2.2.3负责方法验证及公司生产设备及工艺验证的有关检验工作。2.2.4负责工作标准品（标准溶液）的制备、标定及管理。2.2.5负责原材料留样。11 / 322.3微生物组2.3.1负责公司产品、无菌原材料的无菌检验工作。2.3.2负责公司验证有关微

16、生物方面的检验工作。2.4中间体控制组2.4.1负责中间控制样品的检测工作并出具检验报告。2.4.2负责中间控制检验方法的新方法的试验及验证工作，参与公司有关验证工作。4.0工厂描述4.1工厂描述药业有限公司坐落于省经济技术开发区兴业街8号。厂区内有生产车间、溶媒回收区、实验室、办公大楼、仓库、车库、餐厅及其他辅助区。平面图附后。4.2生产区描述生产车间用于生产原料药及其系列产品。操作分两班进行。生产车间为三层。第三 层有溶液配制、除菌过滤和结晶，还有质量检验部中间体控制岗位，其中除菌过滤和结 晶操作在10, 000级洁净区进行，结晶时有100级层流空气的保护，溶液配制在100, 000级洁净

17、区进行。第二层有洗涤、制水和空调岗位，其中洗涤在10, 000级区进行，有100级层流空气的保护。第一层有十燥、磨粉、混粉、分装和准备操作，均在10, 000级区 进行，其中磨粉和分装有100级层流空气的保护。4.3其他建筑与配合区描述4.3.1质量检验部/办公大楼质量检验部/办公大楼是一座2层建筑，位于生产车间的东北方。包括化学和微 生物实验室、质量保证部和其他部门的办公室等。4.3.2车库和餐厅车库和餐厅是一座2层建筑，位于厂区的西北角方向。该建筑包括一个车库、一 个餐厅和综合库。4.3.3仓库仓库是一个1层建筑，高7米，位于工厂的西南角。分为原材料库、成品库、包 材库。4.3.4溶媒回收

18、溶媒回收车间是一座3层建筑，位于生产车间的西面，包括回收设备和容器及办12 / 32公室，其中第一层为开放性建筑。5.0人员和物料流程图见附图。6.0工艺描述药业有限公司生产原料药及其系列产品。为内酰胺类抗生素，化学名称为：对氨基苯甲酰基2-（二乙氨基）乙酯（6R） -6-（乙 苯基乙酰）氨基-宵霉烷酸盐一水合物。其分子式是G6H8NOS。3&卬02出。分子量为588.72。 该产品为白色结晶性粉末，遇酸、碱酶及某些金届离子（铜、铅、汞和银）易发生分子重排， 导致6 -内酰胺环的破裂而失去抗菌活性。易溶丁甲醇，在乙醇或和氯仿中略溶，微溶丁水。 为了增加其在水中的溶解性，可以加入卵磷脂或

19、聚山梨酯80等作为分散剂。的生产工艺所包括的步骤为：溶液配制、溶液过滤、结晶、过滤、洗涤、预干燥、真空 干燥、磨粉、混粉、分装和包装。的结构式:6.1.1溶液配制a.盐缓冲液的配制纯化水| 溶解氢二钠|-桃缓冲溶液加热60-65 C二氢钠I6.0-6.4b.溶液的配制纯化水溶解加活性炭0搅拌30分钟4.8-5.26.CH2CONHCH31/ N -JCO0-1工艺流程图（、+1峰日磷脂、+聚山梨酯80）H2O溶液13 / 32过滤脱碳过滤器过滤*附液|0.201.0从m 0.60从m膜过滤c.氯化钠溶液的配制纯化水 溶解脱碳过滤器过滤1.0从m膜过滤0.60Mm膜过滤6.1.2结晶、过滤（洗涤

20、、过滤、预干燥）、干燥、磨粉、混粉结晶无菌钾盐缓冲溶液-搅拌转速320效价20-25万预加无菌溶液3.0L（土0.1L）加入晶种0.5按一定的流加曲线加入定量无菌溶液结晶温度：流加开始时温度3-5 C；流加结束后升温至12C；降温至8C,关闭温控系统程序。过滤洗涤、过滤预干燥无菌悬浮液|- -底部真空-0.06洗二次底部真空-0.05除菌过滤一无菌溶液钾盐缓冲溶液无菌钾盐缓无菌钾盐缓冲溶液0.20氯化钠氯化钠溶液除菌过滤过滤14 / 32正丁醇洗二次温度72 2C乙酸乙酯洗二次干燥时间210分钟乙酸乙酯-卵磷脂溶液浸泡（仅对+1 %卵磷脂产品） 乙酸乙酯一 聚山梨酯80浸泡（仅对+聚山梨酯80

21、产品）双锥干燥无菌结晶压力 -0.090 无菌结晶温度72 2C磨粉混粉无菌结晶运转80分钟无菌成品6 .1.3包装分装叮5.00层聚乙烯塑料爬在分装隔离罩内分装装量：5.00双层聚乙烯塑料袋包装5.00X 4 （2个铝塑复合袋）/桶5.00 X 2铝塑复合袋7.0验证步骤7.1介绍验证的目的是证明设备、辅助设施和工艺符合预定的接受标准，并且具有重现性。验证计划应符合公司的标准、规范和规格以及要求。在执行之前生产技术部、质量检 验部、设备安环部和质量保证部应审阅并批准所有的验证方案。同样在执行完成之后，这 些部门应审阅并批准已完成的方案。质量保证部经理对这些方案的建立、执行和总结进行 最终批准

22、。7.2步骤验证工作是实施的一部分，涉及工程、生产、检验和质量管理的各环节，应将各部门 协调起来一起进行。验证的步骤为：制定验证总计划、制定标准操作规程、制定验证方案, 实施验证并按顺序进行。7.3方案的建立与描述在验证工作开展之前，所有与验证有关的仪器仪表必须经过校正，且最好在校验有效 期的前半部分，验证按如下顺序进行：检验方法验证 - 系统（设备） - 统15 / 32（设备）一 （设备）生产工艺生产工艺验证无菌互无菌互艺验证;各系统验证的先后顺序为：公用工程系统（、）生产系统（、）。（、）。* *每每个系统验证完成之后应有一个最终报告，描述该系统的验证情况。所有含量测定的方法均要经过验证

23、，其它测定方法可以根据实际情况确定。验证完成 之后应有一个最终报告，描述该系统的验证情况。7.3.1安装确认方案是对设备或系统的静态特性做全面检查。安装过程中或完成后，对系统或设备的 设计和安全因素进行详细的评价，以确认该系统是根据图纸和说明书安装的，并且公用设 施（水、蒸气、电等等）和设备连接正确，同时对该设备的材质和工作能力进行评价。执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进行 调查、审阅以做判断、更正，必要时做再验证。所有的数据应归档。对于经评估后认为不 影响产品质量但与设计图纸不一致的，应进行说明。7.3.2操作确认在成功完成之后，应执行。的执行应至少连续3次

24、得到一致的结果。确认系统的操作参数如压力、温度、电压、 流速、转速等以及系统的连锁警报装置的功能，应有挑战性测试以挑战系统的能力。对 的操作性、效果进行验证。文件中还应列出所有操作、维护、安全、活洗等已被批准的。执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进 行调查、审阅以做判断、更正，必要时对进行修订，之后对系统进行再确认。所有的数 据应归档。7.3.3性能确认和成功地完成之后进行。用于测试性能或关键工艺参数。为测定系统或工艺的能力以达到可重现结果，应至少进行3次研究。执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进行 调查、审阅以做判断、更正，必要

25、时做再确认。所有的数据应归档。7.3.4分析方法验证新购买的分析仪器应进行、和确认。这些确认由我公司和供应商共同完成。分析方法验证是对某一分析方法做全面的评价。分析方法验证主要考察准确度、精 密度、专届性、检测限、定量限、线性与范围和耐用性。不同类型的分析方法需要提供 不同的验证信息。含量测定的验证包括准确度、精密度、专届性、线性范围和耐用性。 杂质定量测定的验证包括准确度、精密度、专届性、定量限、线性范围和耐用性。杂质限度的测定包括准确度、专届性、检测限和耐用性。鉴别方法验证包括专届性 和耐用性。方法验证执行过程中出现的偏差应在方案中注明并进行调查、审阅以做判断、更正， 必要时做再验证。所有

26、的数据应归档。7.4培训在执行每个验证方案之前，应由方案起草人员组织对该方案的执行人员或其他相关 人员进行培16 / 32训工作，以便相关人员正确理解方案所有内容，从而确保该方案的顺利实施17 / 32与完成。该培训记录附丁方案之后7.5方案活单卜表列出了应进行验证的系统验证名称工艺设备和系统电热烘箱X105蒸汽辛对柜X106蒸汽辛对柜X184无菌工艺验证+ 1 %卵磷脂产品回溯性验证一一一一一一一公用工程与系统纯化水系统系统一一一一设备灭菌验证结晶罐无菌溶液计量罐 注射用水计量罐 除菌膜过滤器 单板过滤机一一一一一一一一一一验证名称方法验证无菌检验方法验证生物安全柜性能验证1 %卵磷脂中卵磷

27、脂含量测试方法验证万福金安残留测试方法验证过氧乙酸残留测试方法验证终点显色法测定中的细菌内蠹素（）系统描述18 / 32保留时间溶液自停止搅拌至全部压完钾盐缓冲液自停止搅拌至全部压完 钾盐缓冲液压完氯化钠至开始活洗氯化钠溶液自停止搅拌至压滤完毕在氯化钠罐 结晶罐批次回隔时间当前时间距注射用水降温至23C注射用水降温至23 C到全部排空 正丁醇自压入开始到全部输出完成 乙酸乙酯自压入开始到全部输出完成75%乙醇无菌计量罐物料允许停留时间 灭菌完毕自使用桶、勺、铲等电热烘箱灭菌的物品使用时间 三合一布袋活洗后至灭菌前停留时间 三合一布袋灭菌后使用时间无菌衣灭菌后使用时间磨粉软管活洗后至灭菌前停留时

28、间塑料袋裁制完成至开始使用洗手液喷雾水乙醇桶、盆灭菌间隔时间杀抱子剂消蠹效果验证更衣程序验证分装隔离罩灭菌效果验证-代表该系统的此项验证没有被包括在该总计划中7.6验证时间表方法验证fJ 时间2005年2006年项目_123456789101112123456生物洁净安全柜性能验证终点显色法测定中的细菌内毒素（）无菌检验方法验证（系列产品）+1 %卵磷脂中卵磷脂含量检测方法验证过氧乙酸残留检测方法验证万福金安残留检测方法验证20 / 32工艺验证-一时间2005年2006年123456789101112123456电热烘箱蒸汽消毒柜蒸汽消毒柜+1 %卵磷脂产品回溯性验证+聚山梨酯80工艺验证纯

29、化水系统注射用水系统无菌工艺验证更衣程序验证杀抱子剂消毒效果验证灭菌效果验证溶液自停止搅拌至全部压完钾盐缓冲液自停止搅拌至全部压完钾盐缓冲液压完氯化钠至开始清洗氯化钠溶液自停止搅拌至压滤完毕在氯化钠罐结晶罐批次间隔时间当前时间距注射用水降温至23 C注射用水降温至23 C到全部排空正丁醇自压入开始到全部输出完成乙酸乙酯自压入开始到全部输出完成75%乙醇无菌计量罐物料允许停留时间21 / 32工艺验证- 一时间2005年2006年123456789101112123456灭菌完毕自使用桶、勺、铲等电热烘箱灭菌的物品使用时间三合一布袋清洗后至灭菌前停留时间三合一布袋灭菌后使用时间无菌衣灭菌后使用时

30、间磨粉软管清洗后至灭菌前停留时间塑料袋裁制完成至开始使用洗手液喷雾水乙醇桶、盆灭菌间隔时间制药企业的验证总计划22 / 327.7验证组织7.7.1验证领导小组总经理、副总经理、生产部、质量部、物料部、工程部部门负责人7.7.2验证工作小组、小组：组长：组员：工艺验证小组（包括）：组长：组员：分析方法验证小组：组长：组员：厂房设施验证小组：组长：组员：7.8验证职责本部分的目的是指出验证活动中各部门的职责下表概括了主要任务和执行这些任务的部门。每项活动应有一个人来负责。:设备安环部：生广技术部:质量检验部：质量保证部活动描述公用工程系统工艺系统方法验证准备验证方案、方案的传阅并批准、方案正稿汇

31、总设备历史档案-安装系统-校正系统仪表校正测试设备系统试车、-执行、-汇总并审阅数据、-审阅/批准/签署系统、-操作/维护人员的培训、制药企业的验证总计划23 / 32验证测试的分析支持执行、-汇总并审阅数据、-审阅/批准/签署系统、-执行、-汇总并审阅数据、-审阅/批准/签署系统、-准备最终总结报告、-执行工艺验证方案、-汇总并审阅工艺验证数据、-审阅/批准/签署验证方案、-准备取终总绐验证报口、-系统鉴定、-执行方法验证-、汇总并审阅方法验证数据-、审阅/批准/签署方法验证-、准备取终报告-、8.0设备描述与验证8.1电热烘箱电热烘箱共有1台：-X105描述：电热烘箱是利用高温空气来除去无

32、菌室中所用容器与器具中的细菌内蠹素。该设备 是一个双门垂直腔， 安装丁两个10000级房间之间。 该腔的内部由不锈钢制成， 该电热 烘箱的内腔尺寸为1500X1270X 2242。工作温度为245C，最高温度为250C0内部设有 耐热的高效过滤器，使腔内气流可以达到100级水平*。验证：在执行过程中，应在实际使用条件下运行该系统以确认其功能正常。确认包括温度控制器、记录仪、警报、连锁和指示器的正常操作参数。以下测试是必要的：X105:系统操作测试；风机、电机电流与电动机转速；空载热分布测试。方案概述了一个取样和测试计划以表明该系统的能力，保证电热烘箱系统能够除去容器与器具中的细菌内蠹素。应针对

33、每一种负载进行测试，每个测试每种负载做3次。应放置内蠹素指示剂以确认电热烘箱的去除细菌内蠹素的有效性。接受标准：制药企业的验证总计划24 / 32当符合以下标准时验证被认为是可接受的：系统操作测试成功运行。在现场并已被批准使用。所有的支持文件完备并已由授权人员批准。所有的测试样品均符合要求。8.2蒸汽消蠹柜现用蒸汽消蠹柜共有2台：-X106-X184描述：蒸汽消蠹柜X106是利用高温蒸汽来除去无菌衣与单板过滤器下料软管等物品的细菌。 内 腔体积为994X 600X 600。材质为不锈钢。工作温度为121 C。蒸汽消蠹柜X184是利用高温蒸汽来杀死无菌检验用器械和培养基中的细菌。内腔体积为994

34、X 600X 600。材质为不锈钢。不同的负载形式有不同的工作温度。验证：i .在蒸汽消蠹柜X106的执行过程中，应在实际使用条件下运行该系统以确认其功能正常。确认包括温度控制器、记录仪、安全装置和指示器的正常操作参数。以下测试是必要的：X106:安全装置测试；系统操作测试；空载热分布测试。方案概述了一个取样和测试计划以表明该系统的能力，保证蒸气消蠹柜系统能够除去无 菌衣与单板过滤器下料软管等物品的细菌。应针对每一种负载测定最大负载时的热穿透 情况，每个测试做3次。应放置生物指示剂以确认蒸气消蠹柜的除菌有效性。ii.在蒸汽消蠹柜X184的验证中应进行以下测试：安全装置测试；系统操作测试；空载

35、热分布测试；应针对每一种负载测定最大负载时的热穿透情况，每个测试做3次。应放置生物指示剂以确认蒸气消蠹柜的除菌有效性。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可接受的：在现场并已被批准使用。所有的支持文件完备并已由授权人员批准。系统操作测试成功运行。空载热分布测试、负载热穿透测试合格。所有的测试样品均符合要求。9.0无菌工艺验证制药企业的验证总计划25 / 32无菌工艺验证包括以下内容：选择合适的介质，模拟无菌工艺步骤进行操作，然后将介质全部培养，看是否有细菌长 出。在验证中，每班操作人员都要参加验证，同时设定最恶劣的工艺条件进行验证。接受标准：全部介质没有细菌长出。10.0 1%卵磷脂产品回溯

36、性验证1%卵磷脂产品回溯性验证是用统计学的方法来分析1%卵磷脂生产过程中的中间控制检测项目和产品的质量指标,除包括质量标准中的项目外还包括残留溶媒和卵磷脂含 量。选用30批的1 %卵磷脂产品。分析过程包括计算各项目的平均值V、最大值、最小值、标准偏差和V 3 等数值，用丁分析过程能力指数，从而判断生产工艺的稳定性和产品的质量连续稳定性。11.0分析方法验证分析方法应做验证，除非该方法被相关药典收载。描述：分析方法验证主要考察分析方法的准确度高、精密度好、方法的专届性强、杂质的限度要求检测限、杂质的定量检测要定出定量限、 方法线性要好及适用的范围、分析方法要 有较强的耐用性。验证：方法验证主要考

37、察以下几个性能指标：1准确度：评估测定结果与真实值或参考值的接近程度。2精密度：指在规定的测试条件下，样品多次测定所得结果之间的接近程度。一般以 标准偏差或相对标准偏差表示。精密度有三种情况：A.重复性：在相同条件下，由相同的分析人员在相同的实验室分析同一样品所 得结果的精密度。B.中间精密度：在同一试验室，由不同的分析人员使用不同分析仪器对同一样 品的测定结果的精密度。C.重现性：在不同实验室，由不同的分析人员对同一样品测定的结果的精密度。3专届性：是指在其他成分（降解物，辅料等）可能存在下采用的方法，能准确测定 出被测物的特性。4检测限：被测物能被检测出的最低量。常用非仪器分析目视法和信噪

38、比（一般3:1）法确定定量限。5定量限：样品中被测物能被定量测定的最低量。常用信噪比（一般10: 1）法确定 定量限。6线性和范围：线性是指在设计的范围内测试结果与试样中被测物浓度成正比关系的 程度。范围是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或定量 的区间。7耐用性：指在测定条件有微小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可接受的：用丁做方法验证的所使用仪器是经过校验并符合标准的。制药企业的验证总计划16.0更衣程序验证26 / 32测试的样品是均一稳定的。测试结果符合要求。12.0保留时间每种物料都有一特定的保留时间或操作时限，在此

39、时间内保存或操作，可以满足生 产的要求，如果超出这个时间，物料的质量就可能会受到影响。应该对此保留时间或操作 时限进行确认。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可以接受的：将物料放置保留时间或将操作延长至操作时限，不会对物料或产品的质量产生影响。13.0纯化水系统纯化水系统为生产车间提供纯化水，用丁溶液的配制和活洗无菌衣。纯化水系统由 以下单元组成：石英砂过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器、反渗透、混合床、 超滤和微滤，生产得到的纯化水通过纯化水储罐和纯化水泵进行循环。对循环的纯化水的监测包括以下项目：微生物、细菌内蠹素、电导率和。用凝胶法 测试细菌内蠹素，有测试仪在线监测出水及回水的

40、电导率和， 每30分钟打印一次测试结 果。应对连续半年的测试数据进行统计，分析纯化水系统是否处丁稳定状态。14.0注射用水系统注射用水系统为车间提供注射用水，用丁晶种的溶解、滤饼的洗涤及洁净室中设备 的洗涤。注射用水由五效蒸僻水机制得，保持在80 C以上循环。对循环的注射用水的监测包括以下项目：微生物、细菌内蠹素、电导率和。用凝胶 法测试细菌内蠹素，有测试仪在线监测出水及回水的电导率和，每30分钟打印一次测试结果。应对连续半年的测试数据进行统计，分析注射用水系统是否处丁稳定状态。15.0生物洁净安全柜生物洁净安全柜146是一个能够提供局部无尘无菌工作环境的空气净化设备，是-个安全的微生物专用洁

41、净工作台，用丁菌种的分离、纯化、加阳性对照、菌种鉴别等操 作。内部尺寸为1300X 600 X 640（长X宽X高），装有功率为0.6千瓦的电机。工作 台前面是可上升下降的玻璃挡板，正面吸入气流，避免了在工作区域内产生的不洁气溶 胶向安全柜以外泄漏。工作区为垂直单向流，可防止交义污染。应对生物洁净安全柜的 性能进行确认，测试以下项目：生物洁净安全柜内表面微生物、尘埃粒子、浮游菌、沉 降菌、风速和安全性。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可接受的：在现场并已被批准使用。所有测试符合接受标准。人员进入10000级洁净区时，为降低对环境的污染，人员需要穿洁净服，按规定更 衣，将人体的脱落物截留。

42、需要对这样的更衣程序进行验证，验证过程包括测试穿了无 菌衣后无菌衣表面的微生物总数和环境中的尘埃粒子、沉降菌、浮游菌和表面微生物。 接受标准：制药企业的验证总计划27 / 32当符合以下标准时验证被认为是可接受的：在现场并已被批准使用。人员已接受培训。所有测试符合接受标准。17.0杀抱子剂消蠹效果杀抱子剂用丁对洁净区环境的喷雾消蠹，以杀灭环境中的芽抱。包括杀抱子剂的无 菌测试、杀菌效力测试和实际生产条件下的消蠹效果测试等。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可接受的：杀抱子剂的无菌合格。杀抱子剂对挑战芽抱的杀灭率99.99%。实际生产条件下的测试合格。18.0分装隔离罩灭菌效果验证分装隔离罩

43、用丁产品的分装，在分装前需要对其进行消蠹。选用合适的杀抱子剂定 期进行喷雾消蠹。需要测试杀抱子剂对分装隔离罩的消蠹效果。接受标准：当符合以下标准时验证被认为是可接受的：在现场并已被批准使用。人员已接受培训。所有测试符合接受标准。19.0标准操作规程的类别1.质量管理规程2.文件管理3.物料放行规程4.检查5.取样和留样6.质量控制化学方法7.质量控制微生物方法8.仪器仪表使用方法9.仪器仪表检定规程10.工艺控制规程11.设备维护保养规程12.设备活洗消蠹规程13.原材料与成品的入库与发放程序14.包装和贴签规程15.生产操作规程制药企业的验证总计划28 / 3220.0附加计划20.1环境监

44、测为达到和保持洁净区环境级别，应建立并完善环境监测计划。利用该计划来监测可能 会影响产品/工艺完整性、人员保护和活洗及消蠹计划的活动。进行监测活动来测定尘埃 粒子数、微生物数、温度、相对湿度、压差等等。应规定监测环境的设备类型和方法，包括营养琼脂和双碟、棉签、空气取样器、尘埃 粒子取样器、温湿度表等等。根据验证研究结果和有关标准/规定，应确定监测的频率和位置。收集到的数据用于进 行趋势分析和建立相关控制测试的范围和频率。20.2变更管理应建立变更管理规程和计划以保证系统和工艺的确认 /验证状态。本规程规定了当原材 料、设备、公用工程系统、工艺、产品操作或测试规程和文件会发生变化时所必须遵循 的

45、步骤，包括该变更关键性的确定。关键和非关键变更的定义由代表生产、工程、质量 保证和质量控制各方面的工厂成员来决定。变更管理计划将保证提出的变更在开始变更 之前已经质量保证部和相关部门审阅和批准。该审阅包括规定所需的测试和文件以确认 本系统、设备或工艺仍在已验证状态下。20.3生产批记录每批产品都有一份批生产记录，质量保证部最终审核所有的批记录。放行标准还包括 在生产过程中环境记录及其他与批次相关的审阅。批记录保存至产品效期后1年。20.4人员培训的一个重要组成部分是员工应具备一定的教育程度、经验，并经过相当的培训。这个 要求在相关部分中有规定。一个指定的培训主管要负责培训计划的全面管理。特殊的

46、培 训活动可由不同的内部和外部成员来进行。无论在任何情况下，人员必须进行足够的培 训/教育/经验，并有记录，以胜任指定给他们的工作。综合管理部负责组织对员工进行培训并对员工的培训档案进行保管。质量保证部负责 检查员工接受培训情况，并对与产品质量有关岗位员工上岗资格进行审查。所有新入厂的员工必须参加基本的培训。该培训可以有多种方式，包括收看录像或由 具体人员来授课。至少要进行与本职工作有关方面的培训。同样新员工还应进行相关的 培训。当培训完成之后，在独立操作负责之前，该员工还应接受其接收部门的培训，包括、 技术训练、岗位培训和安全培训。所有的培训活动都应记录在案，并作为员工的培训历史档案保存起来。日常的培训活动应以一年为基础进行，从而所有的员工每年必须进行和操作规程的培 训。操作管理人员和主管每年应至少参加一次高级培训。有关人员应定期审阅或的变化情况。这样的培训通常是员工之间的讨论与参与。所有 这样的培